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移友甲问：我们能打新冠疫苗吗？
移友乙也问：我们能打新冠疫苗吗？
移友丙又问：我们能打新冠疫苗吗？
我们友友自己的回答是软弱而无说服力的，能不能打疫苗的问题，还是应该询问自己的移植医生或随访医生，如果与医生没有联系，那就多看看专家的建议吧！
以下这篇《肾移植受者新型冠状病毒疫苗接种建议》是最近国内专家编写的，发表于《中华器官移植杂志》2022年第43卷第2期。编写本建议的专家分别来自首都医科大学附属北京友谊医院、西安交通大学医学院第一附属医院、中国人民解放军总医院第八医学中心。
肾移植受者新型冠状病毒疫苗接种建议 （2022年4月）
2019年12月以来，新型冠状病毒（以下简称新冠病毒）感染已成为影响人类健康的重大公共卫生威胁。在疫情暴发初期，器官移植医生和受者的担忧主要是与一般人群相比，器官移植后的免疫抑制人群新冠病毒感染率和病死率可能更高。同期国际移植协会移植疾病感染分会建议在新冠病毒传播广泛的地区考虑暂停活体和死亡捐献的肾移植计划，以避免受者暴露于因免疫抑制而使感染概率上升的环境中；同时建议在可以确定传播链或仅有零星散发病例的国家和地区保留死亡捐献供体来源的肾移植。随着疫苗的上市及广泛接种的进行，大家的担忧开始转向新冠病毒疫苗免疫原性降低、疫苗选择、使用方法、突破性感染等问题。
接种疫苗是预防新冠病毒感染最有效的手段，只有通过有序接种新冠病毒疫苗，在人群中逐步建立起群体免疫屏障，才能有效阻断新冠病毒的流行。建立群体免疫屏障要求疫苗覆盖率在70%以上【插话：目前，通过接种疫苗建立起对新冠病毒感染的免疫屏障的理论已在世界多国实践中被证明破产】。这必然涉及慢性疾病及免疫缺陷人群的疫苗接种问题。实体器官移植（SOT）受者是罹患新型冠状病毒肺炎（NCP）的高危人群。国外几项大型多中心研究结果显示，新冠病毒大流行期间SOT受者感染新冠病毒后的住院率在4%～78%，住院受者的机械通气率或重症监护病房入住率为18%～31%，病死率为15%～25%。因此，在做好常态化疫情防控的同时，加快新冠病毒疫苗接种速度、扩大接种范围、提高人群疫苗接种率，已成为国际社会有效防控新冠病毒感染疫情的共识。
现有资料表明，获得世界卫生组织、部分国家（包括我国）附条件上市或紧急使用认证的新冠病毒疫苗，具有较好的保护效力和较低的不良反应发生率，总体安全性良好。
目前在我国获批附条件上市或紧急使用的新冠病毒疫苗包括：（1）国药集团中国生物北京生物制品研究所有限责任公司的灭活疫苗；（2）北京科兴中维生物技术有限公司的灭活疫苗；（3）国药集团中国生物武汉生物制品研究所有限责任公司的灭活疫苗；（4）深圳康泰生物制品股份有限公司的灭活疫苗；（5）中国医学科学院医学生物学研究所的灭活疫苗；（6）安徽智飞龙科马生物制药有限公司的重组蛋白疫苗；（7）康希诺生物股份公司的腺病毒载体疫苗。
此外，全球有2款mRNA疫苗获批，分别为德国BioNTech公司与辉瑞合作研发的BNT162b2和美国Moderna公司研发的mRNA-1273。
本文基于（2021年9月前）已发表的国内外资料，就肾移植受者及相关人群接种新冠病毒疫苗的有关问题提出如下建议，供临床医生及卫生保健工作者提供咨询时参考。有关新冠病毒疫苗接种的一般技术问题，请参照国家卫生健康委员会颁发的《新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）》。
一、肾移植受者问题
问题1：肾移植受者能不能接种新冠病毒疫苗？
推荐意见1：器官移植受者是新冠病毒感染预后不良的高危人群。因此，疫苗一旦获批，移植受者可以选择性接种新冠病毒疫苗。
推荐说明：由于长期服用免疫抑制剂，器官移植受者对减毒活疫苗中病原微生物的抵抗力下降，有可能在接种后发生感染。因此，对于麻疹、风疹、腮腺炎、水痘疫苗和卡介苗等减毒活疫苗，移植后均不推荐接种。但对于灭活疫苗（如百白破、脑膜炎、肺炎、流感以及甲、乙型肝炎等灭活疫苗），移植受者是可以接种的。目前，全球已获批并投入使用的新冠病毒疫苗有4种类型。我国发布的《新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）》指出，根据以往接种同类型疫苗的安全性特点，推荐接种灭活疫苗及重组亚单位疫苗，对于腺病毒载体疫苗及核酸疫苗，应在接种前充分衡量获益与风险。所以，在接种新冠病毒疫苗前，应充分了解接种疫苗的类型。
问题2：肾移植受者接种新冠病毒疫苗是否安全？
推荐意见2：肾移植受者接种新冠病毒疫苗后的不良反应发生率与健康人群相似，且疫苗接种不会增加短期内排斥反应发生的风险。
推荐说明：有研究显示，对于接种mRNA疫苗的人群，与接种第1剂疫苗后比较，接种第2剂疫苗后局部反应（注射部位疼痛、红肿）发生率降低而全身反应（头痛、疲劳、肌痛、发热、腹泻和呕吐）发生率升高，接种后的总体不良反应发生率在移植受者与普通人群中无显著差异。
SOT受者接种疫苗后的排斥反应情况是人们较为关注的问题，约翰斯·霍普金斯大学主导的对近187例移植受者接种新冠病毒疫苗的安全性研究显示，器官移植受者均未出现急性排斥反应。因此，从短期来看，新冠病毒疫苗对移植受者是安全的，除常见副作用外，并不会增加移植排斥反应发生的风险。
目前总体认为SOT受者接种mRNA疫苗后的不良反应发生情况与疫苗临床试验报告的情况相似，严重不良反应罕见，未发现值得立即引起警惕的安全问题。截至本文成稿前，我国尚未见SOT受者接种灭活疫苗后的安全性报道，但理论上，我国目前接种的灭活疫苗的安全性要高于mRNA疫苗。
问题3：肾移植受者接种新冠病毒疫苗是否有效？
推荐意见3：既往未感染新冠病毒的肾移植受者疫苗的体液反应减弱，接种2剂疫苗后，S蛋白IgG抗体中位水平均明显低于健康人群。而既往感染新冠病毒的肾移植受者疫苗的体液及细胞反应明显增强，接种2剂或3剂疫苗后，S蛋白IgG抗体中位水平均明显高于未感染新冠病毒的肾移植受者，接近或略低于健康人群。
推荐说明：目前有关SOT受者接种新冠病毒疫苗研究所用疫苗主要为mRNA疫苗，包括辉瑞公司/BioNTech公司的BNT162b2疫苗和Moderna公司的mRNA-1273疫苗；应用重组腺病毒载体疫苗的研究很少，尚无应用灭活疫苗和重组蛋白亚单位疫苗的研究报道。肾移植受者首剂疫苗接种后的抗体反应阳性率、IgG抗体阳性率和S蛋白抗体滴度明显低于一般人群。在接种2剂疫苗后抗体反应有所改善，但仍低于一般人群。
Chavarot等研究发现，对于既往有新冠病毒感染史的肾移植受者接种mRNA新冠病毒疫苗后可产生非常强烈的体液反应，接种首剂疫苗后产生的抗体滴度较既往无新冠病毒感染史的肾移植受者升高10倍以上，在接种第2剂时抗体滴度爆发性增长，考虑可能与既往感染触发的免疫记忆有关。但整体而言，肾移植受者对于新冠病毒疫苗接种后的体液免疫反应仍低于一般人群。但除体液免疫外，接种新冠病毒疫苗后SOT受者也可产生细胞免疫反应。且有研究通过检测新冠病毒特异性T细胞发现SOT受者的细胞免疫应答可能优于体液免疫应答。这表明对于SOT受者来说，仅进行抗体评估不足以识别所有新冠病毒疫苗的应答者，体液免疫和细胞免疫联合分析可以提高SOT受者中应答人群的识别能力。同时有研究发现，对于初始疫苗接种无应答的部分肾移植受者，进行第3剂接种能显著增强他们对新冠病毒疫苗的体液及细胞免疫反应。因此，对于肾移植受者来说，增加疫苗接种剂次的策略可能是提高疫苗保护效力的有效措施之一。
虽然SOT受者新冠病毒疫苗接种后抗体阳性率较低，但由于实体器官移植受者是罹患新冠病毒肺炎的高危人群，其患病率、住院率、重症率及病死率均明显高于普通人群。因此即使受限于器官移植受者较低的抗体阳性率，也应推荐进行疫苗接种。接种疫苗不仅可以预防新冠病毒感染，提高保护效力，同时也有望降低SOT受者发生重症感染的概率，避免感染者具有较强的病毒传播能力。
问题4：肾移植受者何时可以开始接种新冠病毒疫苗？
推荐意见4：对于术前未接种新冠病毒疫苗的肾移植受者，一般建议术后3个月开始接种。但如果社区新冠病毒感染流行严重，可考虑在肾移植术后至少6周开始接种新冠病毒疫苗。对于近期使用过T细胞清除剂（抗胸腺细胞免疫球蛋白或阿仑单抗）或B细胞清除剂（利妥昔单抗）等免疫抑制药物的受者应相应延长至少3个月再行接种。
推荐说明：移植术后时间较长的受者对疫苗的应答更好。Herrera等的研究显示，移植术后1年内接种疫苗与抗体反应不足显著相关。肾移植受者术后6个月内需使用较高剂量的免疫抑制剂，此时接种疫苗应答率较低，故国外指南一般建议术后1～3个月后开始接种。但在新冠病毒感染流行严重的紧急情况下，权衡利弊，可考虑在肾移植术后至少6周开始接种新冠病毒疫苗，因为术后6周内免疫抑制剂用量最大。在新冠病毒非流行区的SOT受者可适当推迟疫苗接种，但在新冠病毒大流行时仍建议在接受移植3个月后及时进行疫苗接种。
问题5：如果肾移植受者在术前接种过第1剂新冠病毒疫苗，术后何时可接种第2剂？
推荐意见5：如果肾移植受者在术前接种过第1剂新冠病毒疫苗，第2剂疫苗可以推迟到术后6周，以尽量减少术后早期大剂量免疫抑制剂对疫苗免疫应答的不良影响。为获得足够的免疫应答，应在移植前至少2周接种疫苗。
推荐说明：肾移植术后早期接受新冠病毒疫苗接种，出现免疫应答的可能较低，故国外指南建议术前注射过第1剂疫苗的肾移植受者，第2剂应推迟至术后6周。这是因为，术后6周时免疫抑制剂用量已明显降低，可能可以相对较好地激发免疫应答反应。
问题6：肾移植受者接种新冠病毒疫苗的选择？
推荐意见6：肾移植受者可根据当地的疫苗供应情况，选择接种灭活疫苗、重组蛋白亚单位疫苗和mRNA疫苗。
推荐说明：美国肾脏基金会（AKF）推荐肾病患者接种辉瑞公司/BioNTech公司的mRNA疫苗BNT162b2、Moderna公司的mRNA疫苗mRNA-1273和强生公司的重组腺病毒载体疫苗Ad26.COV2.S。研究显示，重组腺病毒载体疫苗用于肾移植受者的免疫效果弱于mRNA疫苗，但在55岁以上人群中研究的数据较少。因此，欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植协会推荐应用免疫抑制剂的免疫介导性肾病患者使用BNT162b2疫苗和mRNA-1273疫苗。
我国《新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）》指出，虽然目前尚无包括肾移植受者在内的免疫功能受损人群新冠病毒疫苗接种的有效性和安全性数据，但根据既往同类型疫苗的安全性特点，建议接种灭活疫苗和重组蛋白亚单位疫苗；对于重组腺病毒载体疫苗，虽然所用载体病毒为复制缺陷型，但既往无同类型疫苗使用的安全性数据，建议经充分告知风险并权衡获益大于风险后再行接种。
问题7：肾移植受者是否需要提高新冠病毒疫苗剂量或增加剂次？
推荐意见7：建议肾移植受者参考最新指南按照标准剂量接种新冠病毒疫苗。
推荐说明：研究显示，接种了新冠病毒疫苗的移植受者较未接种受者的新冠病毒感染发生率明显降低。说明标准剂量的接种对移植受者已能起到有效的保护作用。目前暂无增加接种剂量的相关大样本研究，故暂无推荐提高剂量的证据。从免疫原性角度分析，加强接种疫苗可以提升疫苗的保护效果。最新研究发现，在完整接种2剂灭活疫苗6个月后，中和抗体滴度会出现不同程度的下降；但在接种第3剂后，抗体水平出现了快速上升。鉴于移植受者接种疫苗后的抗体反应更低，免疫效果欠佳，因此有学者提出通过增加疫苗接种剂次来增强移植受者的免疫应答。因此，肾移植受者在接种第2剂疫苗之后6个月，可以根据免疫应答水平酌情增加一次接种。
问题8：肾移植受者接种新冠病毒疫苗是否需要对免疫抑制剂减量？
推荐意见8：在肾移植受者中，不建议仅仅为了激发对新冠病毒疫苗的免疫应答而降低免疫抑制剂的用量，因为这有可能增加急性排斥反应发生的风险。
推荐说明：部分研究表明，肾移植受者的免疫抑制状态并不会加重新冠病毒感染的不良结局，免疫抑制剂的应用减弱了炎症风暴的发生反而可能在一定程度上降低了肾移植受者的病死率。服用霉酚酸（MPA）类药物的肾移植受者与未接受MPA治疗的受者相比，在接种疫苗后更不易产生抗体反应。但MPA类药物是整个免疫抑制方案的关键部分，目前这些数据不足以支持减少或停用任何免疫抑制剂以提高疫苗效力。因此，对于肾移植受者，不需要为接种疫苗而调整免疫抑制剂的用量。
问题9：肾移植受者在何种情况下需要推迟疫苗接种？
推荐意见9：肾移植受者在以下特定情况下建议推迟疫苗接种：（1）近期出现感染或者发热，应在病情稳定后接种；（2）因排斥反应接受治疗的肾移植受者，应在治疗后推迟至少1个月再接种；（3）近期服用B细胞或T细胞清除剂、或高剂量免疫抑制剂的肾移植受者，应在治疗后3～6个月再接种。
推荐说明：正在发热、患急性病、慢性病的急性发作期或未控制的严重慢性病是疫苗接种的禁忌证。虽然在肾移植相关研究中，流感等其他疫苗接种并不会增加急性排斥反应。但对于因排斥反应接受治疗的肾移植受者，不建议接种新冠病毒疫苗，且应在治疗后推迟至少1个月再接种新冠病毒疫苗。而使用B细胞清除剂、T细胞清除剂或高剂量免疫抑制剂可能会减弱疫苗的免疫应答，因此应等待糖皮质激素治疗剂量逐渐减少到相当于泼尼松20 mg/d以下的水平，或距离上次利妥昔单抗/抗胸腺细胞免疫球蛋白/阿伦单抗使用时间超过3～6个月时再进行新冠病毒疫苗接种。
问题10：是否推荐与肾移植受者密切接触的人员接种新冠病毒疫苗？
推荐意见10：建议与肾移植受者密切接触的人员（如家庭成员和医护人员）接种新冠病毒疫苗。
推荐说明：新冠病毒的家庭传播是新冠病毒肺炎社区传播的重要组成部分。肾移植受者处于免疫抑制状态，对新冠病毒的易感性增强，应优先为其密切接触人员（如家庭成员和医护人员）接种新冠病毒疫苗，以减少肾移植受者感染新冠病毒的风险。
问题11：影响肾移植受者接种新冠病毒疫苗免疫应答的因素有哪些？
推荐意见11：肾移植前较短的透析时间、活体移植、较少的免疫抑制剂治疗、较高的淋巴细胞水平和较好的肾功能均有利于疫苗接种后抗体的产生。
推荐说明：对肾移植受者接种第1和第2剂疫苗后有或无抗体反应的临床特征研究结果显示，移植术后时间较长和移植术后肾功能较好（血清肌酐水平较低、估算肾小球滤过率较高）者对疫苗的应答更好。而使用吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、西罗莫司或依维莫司，尤其是联用免疫抑制剂（他克莫司+吗替麦考酚酯，他克莫司+吗替麦考酚酯+类固醇激素）可明显降低疫苗接种后的抗体应答率。近期使用过T细胞或B细胞清除剂等免疫抑制药物也与疫苗免疫反应减弱有关。研究显示，肾移植受者在接种2剂疫苗后有免疫应答者与无免疫应答者比较，移植前较短的透析时间、活体移植、较高的淋巴细胞水平有利于疫苗接种后抗体的产生。
问题12：既往感染过新冠病毒，或者新冠病毒抗体检测呈阳性的肾移植受者是否还需要再接种疫苗？
推荐意见12：所有肾移植受者都应接种疫苗，无论之前是否感染过新冠病毒或新冠病毒抗体阳性。
推荐说明：无论是否免疫功能低下，对于再次感染新冠病毒患者的研究报告表明，首次感染后的保护是不充分的，并且其保护力会随着时间的推移而减弱。
二、肾移植等待者及供者问题
问题13：是否建议计划进行肾移植手术的等待者接种新冠病毒疫苗？
推荐意见13：对于计划进行肾移植手术的等待者，应尽可能在肾移植手术前至少2周完成新冠病毒疫苗的全程接种。
推荐说明：由于肾移植术后免疫抑制剂的应用，肾移植受者接种新冠病毒疫苗后的免疫应答低于血液透析患者，故等待肾移植者应在移植前接种新冠病毒疫苗。根据美国移植学会传染病实践委员会（AAST IDCOP）发布的器官移植疫苗接种指南，建议所有器官移植等待者及其家庭成员接受新冠病毒疫苗接种。理想情况下，移植等待者应在等待移植的阶段接种疫苗。一般来说，建议在移植前2周以上接种疫苗，并且2剂疫苗的接种都应在移植前完成。同时因为新冠病毒在家庭内部的传播率很高，应优先考虑移植等待者与同居家属的家庭接种。
问题14：活体（亲属）肾移植的供者是否建议接种新冠病毒疫苗？是否能接受接种过新冠病毒疫苗的供者肾脏？
推荐意见14：肾移植的供者在接种疫苗后的任何时间段均可捐献器官，并且健康供者不应被排除在接种疫苗的范围之外。
推荐说明：对于活体（亲属）肾移植或公民逝世后捐献肾移植，其供者在接种过新冠病毒疫苗后，无论接种时间长短，均可进行肾脏捐献。疫苗接种与否不应成为供者器官能否使用的标准。
三、尚待解决的问题及展望
1．目前有关肾移植等待者和受者接种新冠病毒疫苗安全性和有效性的数据尚需进一步积累，尤其是保护性免疫持续的时间需要进一步观察及验证。
2．为进一步提高新冠病毒疫苗的接种效果，在肾移植等待者及受者中，需要进一步研究影响新冠病毒疫苗免疫有效性的因素，包括人口学特征、肾功能情况、伴随疾病及合并用药（尤其是免疫抑制剂）等。此外应该关注疫苗对肾移植受者长期免疫状态的影响，例如是否有诱发排斥反应的风险等。
3．由于接受大剂量免疫抑制剂治疗的SOT受者尚未被纳入我国新冠病毒疫苗的临床研究中，目前我国尚缺乏SOT受者接种新冠病毒疫苗有效性和安全性的研究报道。国内学者应关注和加强这方面的研究，特别是我国自主研发的灭活疫苗和重组蛋白亚单位疫苗在SOT受者中应用的研究。对于此类人群接种新冠病毒疫苗的方案（例如接种时机、疫苗种类选择、接种剂量剂次等）和评价（安全性、有效性、保护性免疫持续时间）等问题，还需要积累更多的临床数据，为我国制定更加安全有效的SOT受者疫苗接种策略提供依据。
4．突破性感染是指完成新冠病毒疫苗接种后发生的新冠病毒感染。突破性感染的情况普遍存在，这与接种者的性别、接种疫苗的类型、病毒的变异以及接种者的免疫状态密切相关。有研究显示，相比普通人群，免疫系统受损的接种者突破性感染的发生率明显升高。由于SOT受者属于免疫系统受损人群，接种新冠病毒疫苗后免疫应答率较低，因此发生突破性感染的风险较大。即使接种了新冠病毒疫苗，SOT受者也应继续常态化采取戴口罩、注意手部卫生和保持社交距离等保护性措施，避免发生突破性感染。增加新冠病毒疫苗接种剂次、剂量或添加辅助剂有可能提高SOT受者对疫苗的应答率，但目前尚缺乏大规模人群的研究数据。建议SOT受者的家庭成员和护理人员接种新冠病毒疫苗以形成一定的免疫屏障，保护SOT受者。
四、结论
肾移植受者是新冠病毒感染的高危人群。目前认为肾移植受者接种新冠病毒疫苗具有较好的安全性，接种新冠病毒疫苗并不会增加肾移植受者的副作用，也不会导致急性排斥反应的发生。虽然会面临总体疫苗的免疫原性降低、突破性感染等问题，但相信合理的选择疫苗种类及接种时机、提高疫苗接种剂量、增加接种次数和添加辅助剂等疫苗接种策略的进一步研究和改进将能更好的为肾移植受者保驾护航，以达到降低肾移植受者新冠病毒感染率、重症发生率、病死率和减弱病毒传播能力的目标。
撰稿专家：
林 俊 首都医科大学附属北京友谊医院泌尿外科
丁小明 西安交通大学医学院第一附属医院肾病医院肾移植科
朱一辰 首都医科大学附属北京友谊医院泌尿外科
张 健 首都医科大学附属北京友谊医院泌尿外科
杨 洋 首都医科大学附属北京友谊医院泌尿外科
田 野 首都医科大学附属北京友谊医院泌尿外科
石炳毅 中国人民解放军总医院第八医学中心呼吸与危重症医学部
薛武军 西安交通大学医学院第一附属医院肾病医院肾移植科
参考文献 略
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：林俊,丁小明,朱一辰,张健,杨洋,田野,石炳毅,薛武军.肾移植受者新型冠状病毒疫苗接种建议[J] .中华器官移植杂志,2022,43(2) : 67-73. DOI: 10.3760/cma.j.cn421203-20210927-00241.
原文地址：http://rs.yiigle.com/CN421203202202/1356591.htm
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发表于 2022-4-15 22:00:34
发表于 2022-4-19 08:31:00
