JASN | 述评：饮食能诱导移植免疫耐受吗？

大光

中庸推荐：这是作者Maria-Luisa Alegre为吴慧玲（Huiling Wu）等人的研究写的述评。虽然是差不多两年前的文章，但我认为观点新奇，有必要介绍给大家。

JASN | 述评：饮食能诱导移植免疫耐受吗？
Can Diet Induce Transplantation Tolerance?
Maria-Luisa Alegre
JASN July 2020, 31 (7) 1417-1418; DOI: https://doi.org/10.1681/ASN.2020050661
译者：中庸
来源：移友中庸 2022-05-06 02:08

　　诱导对移植器官的免疫耐受，使短期治疗后的受体长期接受移植物，仍然是一个难以实现的目标。事实上，在移植后，宿主的免疫系统会识别出供体和受体之间的基因差异，并启动免疫反应来消除移植物。为了防止移植物的排斥反应，移植受体需要终生服用免疫抑制药物，但随之而来的是全身免疫抑制的副作用和并发症。近年来，越来越多的证据表明，环境因素可以调控这种抗移植免疫反应的强度。其中一个因素就是定植于肠道等屏障体表面的微生物集合（肠道菌群）。重要的是，肠道菌群的组成在很大程度上是由饮食决定的。因此，可以通过调控来促进健康。本期《美国肾脏病学会杂志》中的Wu等人[1]的研究表明，高纤维饮食（HFiD）导致短链脂肪酸（SCFA）的产生，可以延长小鼠肾脏移植的生存期。令人惊讶的是，给予这样一种短链脂肪酸，即乙酸钠（SA），足以诱导供体特异性移植免疫耐受。
　　作者使用了一个维持生命的小鼠模型，在肾脏切除的宿主中进行完全错配的肾脏移植[1]。喂食正常食物的小鼠有62%排斥了移植物（平均存活期为40天），而喂食高纤维饮食的小鼠则有 71%保持了移植物长期存活。喂食高纤维饮食的小鼠对移植物的接受与第14天抗炎细胞因子IL-10的mRNA表达增加有关，并在第100天还减少了慢性排斥的组织学迹象。高纤维饮食导致粪便中产生短链脂肪酸的菌株增加，通过16S rRNA基因测序确定，包括双歧杆菌属和拟杆菌属。短链脂肪酸包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等；由膳食纤维在结肠中发酵时产生；并通过门静脉吸收。它们可以结合代谢感应G蛋白偶联受体，如表达在造血细胞和非造血细胞上的GPR43，并介导从炎性体激活到增强调节性 T 细胞功能的各种作用。
　　在这份研究报告中，从移植当天开始每天腹腔注射乙酸钠，持续14天，然后在饮用水中持续口服补充乙酸钠以诱导同种异体移植物的长期存活，并与移植物内IL-10的表达增加有关。在GPR43缺陷的小鼠中，高纤维饮食和乙酸钠补充剂的有益作用均消失，但GPR43为这种作用提供信号的细胞类型及其作用机制仍有待于阐明。稳定接受同种异体肾移植超过200天的补充乙酸钠的小鼠已经形成了供体特异性免疫耐受，这可以通过接受二次供体匹配的皮肤移植物来证明（一种强有力的抗原特异性耐受测试），同时它们仍然有能力排斥第三方皮肤移植。因此，饮食可以极大地影响移植物的结局，高纤维或补充乙酸钠的饮食可以相当明显地提高移植物的存活率。
　　最近的另一项研究，将他克莫司（一种广泛用于预防临床移植排斥反应的钙调磷酸酶抑制剂）的高血糖并发症与小鼠肠道产生丁酸盐的菌株减少和丁酸盐含量减少联系起来[2]。重要的是，补充丁酸盐可以防止或纠正高血糖症[3]。这些研究共同表明，短链脂肪酸饮食补充不仅可以促进移植免疫耐受，而且还可以减少免疫抑制治疗的常见副作用。为什么丁酸盐在某些模型中发挥更重要的作用，而乙酸盐或其他短链脂肪酸在其他模型中发挥更重要的作用，在确定在临床上补充一种或多种短链脂肪酸的组合是否可取之前，还需要进一步厘清。这种饮食干预的长期副作用以及对人类的可转化性也需要仔细评估。
　　导致高纤维饮食效应的肠道微生物菌株仍有待确定。Wu等人[1]发现肠道内各种短链脂肪酸生产菌株的增加，包括双歧杆菌和拟杆菌属。在该模型中，高纤维饮食后发现哪些菌株（或菌株组合）是短链脂肪酸产量增加的原因尚待发现。此外，哪种微生物菌株在促进移植免疫耐受方面起作用，以及除短链脂肪酸的生产外，是否有其他特性参与促进这一过程，都需要进行研究。给予假长双歧杆菌（一种在怀孕小鼠体内富集的菌株），已被证明可以减少心脏移植小鼠模型中的慢性排斥反应[3]。此外，动物双歧杆菌的传递以短链脂肪酸和GPR43依赖性的方式改善了高脂肪饮食小鼠的葡萄糖耐量[4]。这些研究强调双歧杆菌属是一种有吸引力的移植益生菌，既能促进移植物存活，又能减少免疫抑制剂引起的高血糖并发症。然而，重要的是要记住补充双歧杆菌属与小鼠黑色素瘤模型中改善的肿瘤控制有关[5]，这表明该属的一些细菌菌株可能是增强而不是抑制免疫力，因此可能对同种异体移植物有害。对每种微生物菌株进行遗传分析，并检查其代谢潜能，可能有助于我们理解这些结果的差异。
　　其他饮食也会影响移植结局，特别是高脂肪饮食被证明会加速小鼠的移植物排斥反应[6,7]。一些研究也证明了肠道菌群和移植物存活率之间的因果关系，特定的菌群会加速移植物排斥反应[8,9]，而其他菌群则会延长移植物的存活率[3,10,11]。然而，Wu等人的论文[1]是独一无二的，它将饮食干预和肠道菌群衍生的代谢物与供体特异性免疫耐受的发展联系起来，而不仅仅是延迟急性或慢性排斥反应。这可能与以下事实有关：在小鼠中，肾脏移植有利于调节性T细胞依赖性耐受，一些供体/受体菌株组合在没有免疫抑制的情况下会导致自发接受同种异体移植肾脏。这种方案是否能在其他器官（如心脏或皮肤异体移植）的初次移植后导致免疫耐受，还有待确定。如果免疫耐受在这些例子中更难实现，那么确定乙酸钠是否可以与常规免疫抑制协同改善移植结局，作为另一种可能的转化干预措施，可能仍然具有意义。

相关文章：
Gut Microbial Metabolites Induce Donor-Specific Tolerance of Kidney Allografts through Induction of T Regulatory Cells by Short-Chain Fatty Acids, P1445-1461.
DOI: https://doi.org/10.1681/ASN.2019080852
https://jasn.asnjournals.org/content/31/7/1445

参考文献：略，见原文

译文仅供病友参考

来源：
《美国肾脏病学会杂志》JASN July 2020, 31 (7) 1417-1418;
Can Diet Induce Transplantation Tolerance?
DOI: https://doi.org/10.1681/ASN.2020050661
https://jasn.asnjournals.org/content/31/7/1417

原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/Wrzej6eJfih2PwylRwdy-A

【链接】
补充膳食纤维竟可以减少肾移植的排异反应？
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87198

孙国333

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