摘读：2020版中国糖皮质激素性骨质疏松症防治专家共识

大光

　　糖皮质激素性骨质疏松症（GIOP）是临床最常见的继发性骨质疏松症，《2020版中国糖皮质激素性骨质疏松症防治专家共识》是由中国医师协会风湿免疫科医师分会、中华医学会风湿病学分会、中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会及国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心组成的多学科团队，对既往共识进行的更新，2021年1月发表。现摘录相关内容以供学习参考。


　　一、GIOP的发病机制
　　激素引起骨质疏松的病理生理机制非常复杂，主要特征是持续骨形成下降伴早期一过性骨吸收增加。
　　激素可直接作用于成骨细胞、破骨细胞和骨细胞。（1）激素对骨形成的影响：早期激素可降低成骨细胞的招募，加速成骨细胞凋亡，随后持续地影响成骨细胞的数量、合成能力，导致骨形成下降。目前认为，激素主要是通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ受体2和抑制Wnt/β-catenin信号通路对成骨细胞产生上述影响。（2）激素对骨吸收的影响：激素能增加核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）的生成，减少骨保护素的生成，从而增加破骨细胞的寿命、数量和活性。这种效应随着时间的推移而减弱。（3）激素对骨细胞的影响：使用激素早期即可导致骨细胞凋亡，影响骨小管循环，降低骨质量。因此在骨密度尚未降低时即可能发生骨折。激素还可以通过间接作用导致骨丢失，主要包括性激素水平降低、甲状旁腺激素水平升高、肠道和肾脏对钙的吸收和重吸收减少、肌量和力学敏感性下降等。


　　二、GIOP的典型症状
　　（1）疼痛：患者可有腰背痛或周身骨骼痛，负荷增加时疼痛加重或活动受限，严重时翻身、起坐及行走困难。
　　（2）脊柱变形：骨质疏松严重者可有身高变矮、驼背、脊柱畸形和伸展受限。胸椎压缩性骨折可导致胸廓畸形，影响心肺功能；腰椎骨折可改变腹腔解剖结构，导致便秘、腹痛、腹胀、食欲减低和过早饱胀感等。
　　（3）脆性骨折：不少患者早期无明显症状，骨折后经X线或骨密度检查才发现已有骨质疏松。患者在低能量或非暴力情况下（如轻微跌倒或因其他日常活动）发生骨折即为脆性骨折。骨折常见部位为胸椎、腰椎、髋骨、桡尺骨远端和肱骨近端。发生一次脆性骨折后，再次骨折的风险即会明显增加。


　　三、GIOP的特点
　　（1）激素对骨密度的影响与使用时长相关：激素使用初期即可发生GIOP，骨量丢失在治疗第1年最明显，丢失约12%～20%，以后每年丢失约3%。
　　（2）激素对骨密度的影响与使用剂量相关：激素相当于等效剂量泼尼松≤2.5mg/d为小剂量，＞2.5mg/d～＜7.5mg/d为中等剂量，≥7.5mg/d为大剂量，超大剂量为初始激素相当于等效剂量泼尼松≥30mg/d或1年内累积剂量＞5g。激素剂量越大骨量丢失越多，无论每日大剂量抑或累积大剂量均可增加骨折风险；同时需注意激素无安全阈值，即使小剂量激素亦可导致骨量丢失。
　　（3）GIOP骨折风险增高的部位：激素对松质骨的影响大于皮质骨，因此椎体更易发生骨折。研究表明，激素治疗6个月，37%的患者至少有一个椎体的压缩性骨折，其椎体、髋骨及非椎体骨折的风险分别是对照组的2.60倍、1.61倍和1.33倍。
　　（4）停用激素后骨量可部分恢复：当激素停用6个月后，骨密度可部分恢复，骨折风险下降；但骨丢失量很大（超过10%）则不能完全恢复，椎体变形和腰背痛可持续存在。
　　（5）骨折风险与骨密度不呈线性关系：激素不仅影响骨密度，更导致骨质量下降，故GIOP患者在双能X线吸收仪检测中并未出现骨质疏松时，即可能发生脆性骨折。


　　四、GIOP的管理原则
　　推荐意见1：本共识适用于所有预计需≥3个月激素治疗（任何剂量、给药途径）的成年患者GIOP的预防和治疗（证据水平3，推荐等级C）；GIOP的管理原则是早期、规范防治、定期评估、病情可控的前提下尽可能减少激素暴露（证据水平3，推荐等级C）。认可度93.8%（95%CI 0.89～0.99）。
　　说明：
　　激素对骨重建的影响在使用初期最为显著，因此早期、规范地给予钙剂和维生素D的补充及抗骨质疏松治疗，可有效阻止或减少骨质丢失，预防骨质疏松性骨折的发生。
　　在治疗前和治疗过程中均应定期检测骨密度，以了解骨密度基线值及骨量丢失速率。
　　激素是GIOP发生发展最根本的原因，因此应尽可能减少激素剂量及缩短疗程。


　　五、骨折风险分层与评估
　　推荐意见2：建议在使用激素治疗过程中，定期收集患者临床资料，利用骨密度、FRAX对患者进行骨折风险分层（证据水平2，推荐等级B）。认可度83.8%（95%CI 0.74～0.93）。
　　推荐意见3：建议骨折风险的初始评估在开始激素治疗的6个月内进行，持续接受激素治疗者应每12个月进行1次再评估（证据水平3，推荐等级C）。认可度83.8%（95%CI 0.78～0.90）。


　　六、GIOP的防治
　　（一）调整生活方式，补充钙和维生素D。
　　推荐意见4：建议所有使用激素疗程≥3个月者，调整生活方式（证据水平3，推荐等级C）；每日补充元素钙（1000～1200mg）、维生素D（600～800IU）或活性维生素D（证据水平1，推荐等级A）。认可度89.2%（95%CI 0.81～0.98）。
　　说明：
　　（1）调整生活方式包括均衡饮食、体重维持在推荐范围内、戒烟、常规承重或对抗性训练、限制酒精摄入、适当接受阳光照射和防止跌倒。
　　研究显示，体重指数是GIOP的独立保护因素（OR值为0.860），建议摄入富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡膳食，推荐每日蛋白质摄入量为0.8～1.0g/kg体重，并每天摄入牛奶300ml或相当量的奶制品。
　　吸烟是预测骨质疏松的最重要的行为危险因素，主要通过影响雌激素、钙和维生素D的代谢导致骨量丢失与骨折。
　　适量饮酒可增加骨密度，每周饮酒1～3杯的老年女性股骨和腰椎骨密度明显高于不饮酒者，但过量饮酒（乙醇摄入量≥3单位/d）是骨质疏松重要的危险因素。
　　适量的负重运动可增加骨膜下骨沉积，提高皮质骨面积和强度，对预防骨质疏松有益。
　　日照水平可间接影响体内骨代谢，阳光中所含的紫外线照射到人体皮肤内的7-脱氢胆固醇，经光化学作用转化为维生素D，有助于钙元素的吸收。
　　长期接受激素治疗可能导致肌肉萎缩、平衡能力下降，跌倒风险增加，而反复跌倒是骨折的独立危险因素，故从环境因素和自身因素方面防止跌倒非常重要。
　　（2）补充钙和维生素D。
　　系统评价显示，与未治疗或单用钙剂比，联合普通或活性维生素D对防治GIOP有更好的疗效。因此建议长期接受激素治疗者，联合使用钙剂和维生素D防治GIOP。考虑接受激素治疗者尿钙增加，故调整推荐剂量，建议每日摄入钙元素1000～1200mg，维生素D总量（包括食物来源）600～800IU，并维持25羟维生素D水平≥20μg/L。
　　与普通维生素D比，活性维生素D可能更适于老年人、肾功能不全及l-羟化酶缺乏者，并具有免疫调节和抗跌倒作用（增加肌力和平衡能力）。活性维生素D包括1,25双羟维生素D3（骨化三醇）和l-羟基维生素D（阿法骨化醇），前者无需经肝脏和肾脏羟化酶羟化即有活性，推荐剂量为0.25～0.5μg/d，后者经25-羟化酶羟化为1,25双羟维生素D3后具有生物活性，推荐剂量为0.5～1.0μg/d。
　　一项观察性研究则发现，长期激素治疗的肾病患者，阿法骨化醇联合钙剂提高腰椎、股骨颈骨密度和降低椎体骨折率均明显优于普通维生素D联合钙剂。
　　（二）推荐治疗药物
　　推荐意见5：在GIOP初始治疗中，评估为低度骨折风险者，建议调整生活方式，补充钙剂和维生素D；评估为中、高度骨折风险者，除补充钙剂和维生素D及调整生活方式外，可选择双膦酸盐、特立帕肽、地舒单抗、雷洛昔芬（限绝经后）、降钙素（限3个月）等（证据水平1，推荐等级A）。认可度83.1%（95%CI 0.70～0.96）。
　　说明：
　　双膦酸盐是目前治疗GIOP的一线用药。双膦酸盐（口服或静脉）与骨骼羟磷灰石的亲和力高，能特异性结合到骨重建活跃的骨表面，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收。系统研究证实，双膦酸盐可显著提高GIOP患者腰椎及股骨近端骨密度，24个月后椎体骨折发生率显著下降6.1%，优于单纯补充钙剂和维生素D。
　　特立帕肽属于甲状旁腺素类似物（PTHa），是当前促骨形成的代表性药物。间断使用小剂量甲状旁腺素类似物能刺激成骨细胞活性，促进骨形成，增加骨密度，改善骨质量，降低椎体和非椎体骨折的发生风险。一般认为，特立帕肽治疗1.5～2年，停药后序贯抗骨吸收药物以维持或增加骨密度。
　　地舒单抗是特异性RANKL完全人源化单克隆抗体，能抑制RANKL与核因子-κB受体活化因子（RANK）结合，减少破骨细胞形成、功能和存活，从而降低骨吸收、增加骨量、改善皮质骨或松质骨的强度。由于RANKL在免疫系统中亦发挥一定作用，且目前尚无免疫抑制患者使用的安全性数据，因此免疫抑制患者还需谨慎使用。此外，该药物成本-收益比过高，也大大限制了其临床使用。
　　雷洛昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，在子宫和乳腺组织呈现拮抗雌激素的作用，而在骨组织具有拟雌激素的作用，因此雷洛昔芬能预防骨丢失，主要用于绝经后女性骨质疏松的防治。
　　降钙素是一种钙调节激素，能减少破骨细胞数量，抑制破骨细胞功能，减少骨丢失并增加骨量。其突出特点是能明显缓解骨痛，对OP及其骨折引起的骨痛有效。系统回顾提示，与单纯补钙和维生素D比，加用降钙素可提高腰椎骨密度2.8%，但在降低骨折风险上无明显受益］。降钙素有鲑降钙素和鳗鱼降钙素两种，疗程根据病情及患者的其他条件而定，鲑降钙素连续使用时间一般不超过3个月。
　　对低骨折风险者，因证据水平低，暂不推荐除摄入钙剂和（活性）维生素D及生活方式调整外，加用其他抗骨质疏松药物治疗。
　　对中高骨折风险者，除摄入钙剂和（活性）维生素D及调整生活方式外，应首选口服或静脉双膦酸盐治疗；如双膦酸盐治疗不能耐受，可选择特立帕肽、地舒单抗、雷洛昔芬。其中高骨折风险者，强烈推荐在摄入钙剂和（活性）维生素D及生活方式调整外，加用双膦酸盐治疗。上述治疗过程中，如存在骨质疏松引起的疼痛，可选择降钙素缓解疼痛，不推荐仅使用降钙素防治GIOP。


　　七、特殊人群GIOP的防治策略
　　推荐意见6：特殊人群（如育龄期女性、接受超大剂量激素治疗者及器官移植者）应根据年龄、风险分层选择GIOP预防和治疗策略（证据水平4，推荐等级D）。认可度87.7%（95%CI 0.80～0.96）。
　　说明：
　　对育龄期女性，妊娠期间仅推荐口服钙剂和（活性）维生素D；而无妊娠计划且使用有效避孕措施或无性活动者，如果评估为中、高骨折风险，则推荐除使用钙剂和（活性）维生素D外，优先选择口服双膦酸盐，若存在禁忌证不能口服双膦酸盐，则选择特立帕肽；而静脉双膦酸盐和地舒单抗具有妊娠期潜在致畸风险，目前缺乏安全性数据，故仅在高风险患者中推荐。
　　接受超大剂量激素（初始泼尼松≥30mg/d或等效剂量，累积量每年＞5g）治疗的成人患者，推荐双膦酸盐治疗优于单独使用钙剂和（活性）维生素D，也优于特立帕肽或地舒单抗。若不宜使用双膦酸盐治疗，可根据患者的年龄，按照推荐意见5进行选择。
　　器官移植成人患者因使用多种免疫抑制剂，如同时使用地舒单抗可能导致感染加重，故目前暂不推荐使用地舒单抗。


　　八、骨质疏松药物治疗的调整与停止时机
　　推荐意见7：在GIOP随访治疗中，GIOP初始治疗效果不佳时，应换为其他抗骨质疏松药物；只有停止激素治疗且骨折风险再评估为低风险者，才可停用抗骨质疏松药物（证据水平1，推荐等级A）。认可度84.6%（95%CI 0.72～0.97）。
　　说明：
　　仍持续激素治疗的成年患者，双膦酸盐治疗≥18个月后发生骨折，或骨密度显著下降（≥10%/年），条件性推荐在钙剂和（活性）维生素D基础上换用其他种类的抗骨质疏松药物（特立帕肽、地舒单抗，若口服双膦酸盐不耐受或药物依从性差可考虑使用静脉双膦酸盐）。
　　已停止激素治疗的成年患者，经评估为低度骨折风险，推荐停用抗骨质疏松药物，继续钙剂和（活性）维生素D治疗；经评估为中度骨折风险，推荐继续使用抗骨质疏松药物，因为治疗后骨折的风险更低，其收益大于药物的潜在危害；经评估为高度骨折风险，则强烈推荐在使用钙剂和维生素D外加用抗骨质疏松药物。


　　九、药物不良反应监测
　　推荐意见8：在GIOP治疗过程中，除定期监测骨密度和利用FRAX评估骨折风险外，推荐监测药物可能出现的不良反应并做相应处理（证据水平3，推荐等级C）。认可度87.7%（95%CI 0.80～0.96）。
　　说明：
　　钙剂的主要不良反应是胃肠道反应和便秘等，出现时可换为其他剂型的钙剂。
　　长期用维生素D、活性维生素D及其类似物应定期监测血钙和尿钙水平。
　　双膦酸盐总体安全性较好，但应监测以下情况：（1）胃肠道反应：应严格按药物说明服用，并慎用于活动性胃、十二指肠溃疡及反流性食管炎者。（2）一过性发热、骨痛和肌痛等类似流行性感冒样症状：多见于静脉滴注含氮双膦酸盐者，症状明显者可用非甾体抗炎药或解热止痛药对症处理。（3）肾功能：有肾功能异常者应慎用或酌情减少药量，肌酐清除率＜35ml/min禁用。（4）颌骨坏死：对有严重牙周病或需行多次牙科手术者不建议新加用双膦酸盐或至少停用双膦酸盐3个月。（5）非典型股骨骨折：长期使用双膦酸盐者（中位治疗时间7年）非典型股骨骨折风险轻微增加（3.2～50例/10万人年）。
　　患者对特立帕肽的总体耐受性良好。临床常见的不良反应为恶心、肢体疼痛、头痛和眩晕。特立帕肽治疗时间不宜超过24个月，停药后应序贯使用抗骨吸收药物治疗，以维持或增加骨密度，持续降低骨折风险。该药上市后的7年随访监测未发现其与骨肉瘤存在因果关系。
　　地舒单抗的主要不良反应是低钙血症，亦可能引起严重感染，包括膀胱炎、上呼吸道感染、肺炎、皮肤蜂窝组织炎等，这可能与RANKL在免疫系统中的作用有关。长期应用可能会过度抑制骨吸收，出现下颌骨坏死或非典型性股骨骨折。其他不良反应包括皮疹、皮肤瘙痒、肌肉或骨痛等。
　　雷洛昔芬总体安全性良好。国外研究报道该药轻度增加静脉栓塞的危险性，故有静脉栓塞病史及有血栓倾向者，如长期卧床和久坐者禁用。肝肾功能减退、子宫出血及过敏者亦应禁用。少数患者服药期间会出现潮热和下肢痉挛症状。
　　降钙素总体安全性良好，少数患者使用后出现面部潮红、恶心等不良反应，偶有过敏现象。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：中国医师协会风湿免疫科医师分会,中华医学会风湿病学分会,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会,等.2020版中国糖皮质激素性骨质疏松症防治专家共识[J].中华内科杂志,2021,60(01):13-21.


【链接】


器官移植后骨质疏松症
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87494


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