益肾活血解毒方联合免疫抑制剂治疗慢性移植肾损伤临床研究

大光

　　慢性移植肾损伤（CAI）是导致移植肾功能丧失和阻碍肾移植受者长期存活的首位原因。由于CAI的影响因素众多，机制复杂，目前尚无有效防治策略。
　　河南中医药大学相关机构总结了益肾活血解毒方联合免疫抑制剂治疗CAI的临床经验。


　　一、一般资料
　　选择2018年9月至2019年12月在河南中医药大学第一附属医院、河南中医药大学第三附属医院、河南中医药大学人民医院就诊的90例CAI患者为研究对象。随机分为对照组和观察组，每组各45例。对照组男30例，女15例；年龄(41.9±10.1)岁；体质量指数（BMI）(24.5±2.2)kg/m2；肾移植术后病程3～82(46.3±7.5)个月。观察组男29例，女16例；年龄(42.6±9.5)岁；BMI (25.3±1.9)kg/m2；肾移植术后病程3.5～80(47.5±6.9)个月。
　　诊断标准：
　　参照相关文献制定CAI的诊断标准：①肾移植术后3个月以上；②肾功能呈缓慢进行性减退趋势，伴或不伴水肿、高血压、蛋白尿、血尿等；③移植肾组织病理学表现以肾小球硬化、肾间质纤维化和肾小管萎缩为特征。
　　纳入标准：
　　①年龄18～65岁；②符合上述诊断标准；③肾功能：血尿素氮（BUN）8～17.9mmol/L，血肌酐（Scr）97～442μmol/L；④调整免疫抑制剂，如增减吗替麦考酚酯胶囊或麦考酚钠肠溶片、环孢素软胶囊或他克莫司胶囊等剂量，肾功能无明显变化；⑤未进行血液透析或腹膜透析治疗；⑥移植肾病理为慢性排斥反应、移植肾交界性病变、移植肾肾小球病、慢性环孢素或他克莫司肾中毒、IgA肾病、膜性肾病及局灶-节段硬化性肾小球病等；⑦自愿参加临床试验，并签署知情同意书。
　　病例排除标准：
　　①临床和病理诊断为急性排斥反应、急性肾小管坏死、急性环孢素或他克莫司肾中毒等急性移植肾损伤；②移植肾输尿管狭窄或返流、肾血管狭窄、移植肾感染性病变等；③肾功能：BUN＞17.9mmol/L和（或）Scr＞442μmol/L；④合并有严重消化系统、呼吸系统、心脑血管等疾病及精神病患者；⑤受试期间有严重药物过敏者；⑥因各种原因不合作，不能坚持用药者。


　　二、治疗方法
　　对照组肾移植术后服用吗替麦考酚酯胶囊（上海罗氏制药有限公司，批号：国药准字H20031240）或麦考酚钠肠溶片（(Novartis Pharma Stein AG，批号：H20160051），联合环孢素软胶囊（杭州中美华东制药有限公司，批号：国药准字H10960122）或他克莫司胶囊（杭州中美华东制药有限公司，批号：国药准字H20084514）和醋酸泼尼松片（浙江仙琚制药股份有限公司，批号：国药准字H33021207）或甲泼尼龙片（Pfizer Italia Srl，批号：H20150245）等免疫抑制剂防治排斥反应，其中吗替麦考酚酯胶囊用量为1.0～1.5g/d或麦考酚钠肠溶片720～1080mg/d，环孢素软胶囊用量为5～6mg/kg/d或他克莫司胶囊0.1～0.15mg/kg/d，醋酸泼尼松片用量为5～10mg/d或甲泼尼龙片4～8mg/d，根据血药浓度调整免疫抑制剂的剂量。
　　观察组在对照组基础上加用益肾活血解毒方，具体药物组成：黄芪15g，当归10g，生白芍10g，川芎10g，积雪草15g，白花蛇舌草15g，甘草6g。水肿、小便不利者加泽泻、猪苓、玉米须各15g；血尿者加白茅根、大蓟、小蓟各15g；兼便秘者加大黄6g，麻子仁15g。以上药物均为江阴天江药业有限公司生产的颗粒剂，每日1剂，每剂用150mL温开水冲服，早、晚各1次。两组均连续治疗8周。嘱患者优质低蛋白（0.8g/kg）饮食，可继续使用入组前服用的降血压、降血脂和控制血糖等药物，入组后不再加用任何对肾功能有影响的药物。


　　三、结果
　　（一）两组CAI患者临床疗效比较
　　对照组有效率为46.7%，观察组有效率为77.8%，两组有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。



　　（二）两组CAI患者治疗前后肾功能指标比较
　　两组患者治疗后BUN、Scr、尿酸（UA）、胱抑素C（CysC）低于本组治疗前，观察组治疗后低于对照组同期治疗后，两组患者肌酐清除率（Ccr）高于本组治疗前，观察组治疗后高于对照组同期治疗后，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。



　　（三）两组CAI患者治疗前后外周血T淋巴细胞亚群指标比较
　　对照组治疗前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+变化不大。观察组治疗后CD3+、CD4+升高，CD8+降低，CD4+/CD8+升高，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表3。



　　（四）两组CAI患者不良反应
　　观察组有1例患者出现轻度腹胀、食欲减退，1例患者血小板低于正常水平；对照组有2例患者恶心、呕吐，1例患者白细胞减少。上述不良反应程度均较轻，给予对症治疗好转，不影响治疗。两组间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。


　　四、讨论
　　慢性移植肾肾病（CAN）通常发生于肾移植术后数月或数年，临床表现为不同程度的蛋白尿，伴或不伴水肿、血尿、高血压等，肾功能呈缓慢进行性减退，组织病理学以移植肾间质纤维化、肾小管萎缩、肾小球硬化、肾小球基底膜增厚和系膜基质增多等为主要特点，然而病理学表现不具有特异性，Banff2007分类标准摒弃了“CAN”的概念，取而代之的是以更准确的术语“间质纤维化和肾小管萎缩，非特定因素所致”，命名为“CAI”。CAI是由免疫性和非免疫性因素共同作用而引起的，最终结局为不可逆的移植肾功能衰竭，直接影响了肾移植受者的长期存活[7]。因此，早期采取有效措施干预CAI具有重要意义。
　　目前，CAI的治疗方案主要是调整免疫抑制药物及剂量，如将环孢素切换为他克莫司；或用西罗莫司替换他克莫司、环孢素，吗替麦考酚酯代替硫唑嘌呤；或适当增加激素的剂量，减少他克莫司、环孢素剂量等。然而，单纯强化免疫抑制治疗并不能改善肾移植受者的远期预后，应根据CAI的发病特点，针对不同的病因、临床表现和个体差异，积极探索中西医结合方案的协同效应，既体现了中医药辨证论治，又弥补了免疫抑制治疗的不足。
　　CAI归属于中医学“水肿”范畴。该病多属本虚标实证，病位在肾，涉及肝、脾、肺。CAI起病缓慢，病情迁延日久，由气虚、瘀阻、毒聚所致，病机为以肾虚为本，血瘀、浊毒贯穿于疾病演变的全过程。张翥教授认为，CAI形成期的主要病机特点是肾气亏虚、瘀毒内阻，治疗从虚论治，但不能一味补虚，虚实兼顾，扶正祛邪，防止“闭门留寇”，应以益肾、活血、解毒为治疗法则，采用益气补肾、活血通络、泄浊解毒类药物进行辨证施治。张翥教授结合多年临床经验，总结经验方益肾活血解毒方（由黄芪、当归、生白芍、川芎、积雪草、白花蛇舌草、甘草等组成）治疗CAI。方中黄芪补气利水；当归、白芍补血养血；川芎活血行气；积雪草、白花蛇舌草清热解毒；甘草调和诸药。诸药合用，共奏补气益肾、活血化瘀、利湿解毒之功效。现代药理学研究证实，益肾活血解毒方中诸药具有抗感染、抑制细胞凋亡、抗肾纤维化、改善微循环、调节内环境稳定和保护肾功能等多重功效。
　　本研究结果显示，观察组患者BUN、Scr、UA等指标较治疗前都有不同程度下降，Ccr明显升高，差异具有统计学意义（P＜0.05），提示益肾活血解毒方联合免疫抑制剂能够改善CAI患者移植肾功能。CysC是一种反映肾小球滤过率的内源性标志物，较BUN、Scr、UA等指标的敏感性和特异性更高。本研究中还测定了血清CysC的含量，结果发现，观察组患者CysC含量低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），进一步说明益肾活血解毒方联合免疫抑制剂可发挥协同作用而改善CAI患者肾功能。
　　T细胞亚群是反映机体免疫状态的敏感指标。CD3+、CD4+、CD8+是具有重要功能的T淋巴细胞亚群，可以反映机体细胞免疫状态；CD4+/CD8+为免疫调节标志，在一定程度上反映机体细胞免疫调节功能。研究结果显示，抑制治疗的情况下，益肾活血解毒方组CD3+、CD4+计数及CD4+/CD8+较治疗前有不同程度的上升（CD8+计数下降），且剂量、时间呈依赖关系，说明益肾活血解毒方可以提高T淋巴细胞亚群的水平，提高机体免疫状态，减少肾移植受者的感染机会，从而对防治排斥反应和感染起到关键调节作用，同时在一定程度上阻止了诱发CAI发生的危险因素，改善移植受者的长期预后。
　　值得注意的是，对于移植肾功能不全和出现蛋白尿患者，经验性调整免疫抑制药物及剂量疗效不理想，应行移植肾穿刺活检，尽早明确病理诊断，采取基于移植肾病理的个体化治疗方案，并积极干预高血压、高脂血症和糖尿病等对肾功能的不利影响因素，在此基础上辨证使用益肾活血解毒方，修复移植肾损伤，延缓CAI进展至终末期肾脏病，具有一定的临床实用价值。在临证过程中，力求做到辨病与辨证相结合，发挥中西医结合优势，并随证加减，提高临床疗效。
　　综上所述，益肾活血解毒方能够提高免疫抑制剂治疗效果，改善移植肾功能，延缓CAI的临床进展，且可通过提高T淋巴细胞亚群的水平而参与免疫调节。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：王锁刚,娄丽霞,张楠,翟琼瑶,王光策.益肾活血解毒方联合免疫抑制剂治疗慢性移植肾损伤临床研究[J].河南中医,2021,41(06):884-888.


【链接】
益肾活血解毒方联合免疫抑制方案治疗肾移植后蛋白尿的疗效评价
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