吉大一院：肾移植术后慢性移植肾失功影响因素分析

大光

　　慢性移植肾失功（CRAD）是指肾移植术后3个月或更长时间发生的移植肾功能减退，主要表现为血清肌酐缓慢上升和24h蛋白尿进行性加重，移植肾病理穿刺活检表现为肾动脉内膜增厚、间质纤维化以及肾小球局灶节段硬化和萎缩，本质上属于一种慢性排斥反应。CRAD是影响肾移植受者长期生存的主要因素之一。CRAD影响因素通常包括免疫与非免疫因素。目前明确的免疫因素包括：HLA配型、高敏受者[群体反应性抗体（PRA）＞10%]及急性排斥反应（AR）；非免疫因素包括：早期缺血再灌注损伤、移植物功能延迟恢复（DGF）、感染、药物中毒、高脂血症及高血压等。
　　吉林大学第一医院回顾性分析2008年1月至2018年12月1457例肾移植受者临床资料，探究肾移植术后CRAD的影响因素。研究认为，严格控制肾移植受者年龄和体质指数（BMI），在情况允许下应尽早进行肾移植，并予合理的免疫诱导方案，有利于减少CRAD的发生，延长移植肾存活时间。


　　一、研究对象
　　选取2008年1月至2018年12月于本院行同种异体肾移植的受者。纳入标准：术后移植肾功能恢复正常，淋巴细胞毒交叉配合试验阴性，PRA＜10%，且供、受者之间至少有1个HLA相匹配。排除标准：因外科手术原因和药物中毒等引起并发症。
　　最终纳入1457例肾移植受者，其中男性981例，女性476例；＜45岁890例，≥45岁567例。
　　原发病：肾小球肾炎1053例，马兜铃酸肾病159例，糖尿病肾病86例，多囊肾49例，IgA肾病54例，其他56例。
　　供肾来源：尸体供肾682例，亲属活体供肾328例，心脏死亡器官捐献供肾447例。


　　二、免疫诱导及免疫抑制方案
　　免疫诱导方案共3种：手术当天及术后第4天分别应用巴利昔单抗20mg/d；手术当天及术后第14天分别应用达丽珠单抗1mg/kg/d；手术当天开始，连续5～7d应用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）100～200mg/d。
　　术后免疫抑制方案为环孢素/他克莫司+吗替麦考酚酯（MMF）/麦考酚钠+泼尼松。术中及术后第1、2天分别应用甲泼尼龙500mg冲击治疗，术后第3天开始口服醋酸泼尼松120mg/d，逐日减量至20mg/d维持；术后第1天开始根据受者体质量应用MMF或麦考酚钠，当血清肌酐降至300μmol/L时开始口服环孢素或他克莫司，并根据受者血生化指标和血药浓度调整药物剂量。


　　三、结果
　　（一）术后一般情况
　　截至2020年12月，1457例受者中61例受者发生CRAD，CRAD发生率为4.19%（61/1457），其中59例恢复透析，2例因“间质性肺病”分别于肾移植术后8个月及10个月死亡；其余1396例受者和移植肾均存活。
　　（二）CRAD单因素分析结果
　　CRAD组和对照组受者年龄、术前BMI、术前透析方式、供肾类型及免疫诱导方案差异均有统计学意义（t=-2.835和-2.722，χ2=29.400、18.310和27.250，P均＜0.05）；两组受者性别、原发病和免疫抑制方案差异均无统计学意义（P均＞0.05）。详见表1。



　　（三）CRAD危险因素的多因素分析结果
　　多因素分析结果显示，除供肾类型外，受者年龄分布、BMI、术前透析方式及免疫诱导方案均为CRAD的独立危险因素（P均＜0.05），详见表2。



　　四、讨论
　　排斥反应：既往研究认为肾移植受者T细胞受体免疫应答会随着年龄增加而减弱，因此，年轻肾移植受者术后发生排斥反应的风险更大。但本研究显示，年龄≥45岁的肾移植受者较年龄＜45岁者术后发生CRAD风险更高，这可能由于年长受者较年轻受者术前有更多机会接触同种异体抗原刺激，如输血、妊娠、再次或多次肾移植以及感染细菌或病毒等，体内产生PRA的概率更高，更易引起移植肾发生排斥反应。
　　肥胖：肥胖是肾移植受者术后并发CRAD的危险因素。本研究亦证实BMI＞23.9kg/m2的肾移植受者术后并发CRAD的风险较高。肥胖患者常伴随高血压、糖尿病及高脂血症，而这些均是明确导致CRAD的危险因素。肾移植受者合并高血压会导致血管硬化，增加移植肾血管阻力，移植肾缺血导致CRAD；肥胖会导致外周胰岛素抵抗，血糖升高导致氧化应激反应增强，引起移植肾微血管病变、血液流变学及血流动力学异常，阻碍移植肾功能恢复。高脂血症可损伤血管内皮细胞功能，导致肾小球硬化，免疫介导的损伤又与高脂血症协同作用引起慢性排斥反应，最终影响移植肾功能。
　　术前透析方式：终末期肾功能衰竭患者在接受肾移植前，通常会采取血液或腹膜透析来纠正氮质血症、酸中毒和高钾血症等。但血液透析易造成氧化应激，诱导肾移植术后并发DGF；腹膜透析过程中可能有微生物传播或定植在腹腔，从而增加移植术后初期感染发生风险。无论选择哪种透析方式，随着移植术前透析时间的增加，术后AR的发生风险也显著升高。虽然本研究结果表明术前血液透析和腹膜透析均为CRAD的独立危险因素，但是在等待合适肾源和移植时机的过程中，血液或腹膜透析是不可或缺的替代疗法。因此，肾移植围手术期应综合考虑免疫诱导、免疫抑制维持方案和免疫抑制剂血药浓度等多方面因素，积极减少透析带来的CRAD发生风险。
　　免疫诱导：近十余年，肾移植的理念和技术不断更新、发展，但是影响移植肾功能恢复及长期存活的主要因素仍是AR，选择合理的免疫诱导方案以预防术后排斥反应的发生尤为重要。ATG能够迅速降低T细胞总数及细胞毒性，避免T细胞活化所引发的免疫反应，从而降低AR发生风险。一些高敏受者术后会面临较高的免疫学风险，AR发生率高达33%～69%，中华医学会于2019年推荐已致敏受者优先选择ATG行免疫诱导，从而降低排斥反应发生风险。虽然本研究中的巴利昔单抗及达丽珠单抗作为术前免疫诱导方案不能降低CRAD发生风险，但选择哪种术前免疫诱导方案仍由各移植中心根据具体情况考虑。
　　总之，随着肾移植技术的提高和新型免疫抑制剂的应用，临床医师及受者均期望获得更高的移植物存活率和更长的带肾存活时间。终末期肾功能衰竭患者在条件允许情况下，应尽早接受肾移植，积极控制体质量，并实施合理的术前免疫诱导治疗，可有效降低术后CRAD发生风险，延长移植肾存活时间，改善生存质量。
　　本研究虽未显示出性别、原发病、供肾类型及免疫抑制方案对CRAD的影响，可能与研究对象仅限于1家医院、样本代表性不佳有关。未来将继续扩大样本量，并跟踪随访，进一步探讨更多的肾移植术后CRAD的影响因素，为防控CRAD提供充分的理论支撑。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：张胜男,贾丹,孙平辉,滕昊林.肾移植术后并发慢性移植肾失功影响因素分析[J].中华移植杂志(电子版),2021,15(03):147-151.


【链接】


吉大一院：影响肾移植术后移植肾失功的因素（2016年）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=74268


移植肾失功1例
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=73450


摘读：慢性移植肾功能不全诊疗技术规范（2019版）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87262


慢性移植肾肾病-我们共同面临的挑战
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=70979


慢性移植肾肾病的临床病理学特点与免疫抑制剂转换治疗
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=70882


慢性移植物肾病的致病因素分析及诊治现状
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=31224

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