五酯胶囊对肝、肾移植术后他克莫司治疗影响的系统评价

大光

　　钙调神经磷酸酶抑制剂他克莫司是防治器官移植术后发生免疫排斥反应的一线药物。
　　五酯胶囊可通过抑制他克莫司的代谢提升其血药浓度，有助于降低他克莫司的剂量，同时维持临床疗效，以缓解患者的经济压力，是国内器官移植术后经常联合应用的中成药。
　　为了解肝、肾移植术后联合应用五酯胶囊对他克莫司治疗效果的影响，为临床优化他克莫司个体化治疗方案，北京中医药大学中药学院、中日友好医院药学部的学者通过文献荟萃分析（Meta分析），对五酯胶囊影响他克莫司治疗的结果进行了系统评价。研究表明，肝、肾移植术后联合应用五酯胶囊可显著提高他克莫司血药浓度并减少他克莫司使用剂量，但使用五酯胶囊后的急性排斥反应发生率并没有降低，对肝、肾功能的影响有待进一步研究。


　　一、资料与方法
　　纳入国内外2020年11月前公开发表的随机对照试验（RCT）或前瞻性自身对照研究。
　　检索数据库共获得229篇相关文献，经筛选最终纳入8篇文献，其中，6篇为RCT，2篇为自身对照研究；涉及肾移植文献6篇，涉及肝移植文献2篇；研究共包括440例肝、肾移植患者，纳入研究的基线均具有可比性。纳入文献的基本特征见表1。
　　纳入标准：
　　（1）首次接受实体肝/肾移植的患者；（2）年龄≥18岁，性别、种族不限；（3）术后使用以他克莫司为基础的免疫抑制治疗方案，定期接受他克莫司血药浓度监测。
　　排除标准：
　　（1）非前瞻性研究；（2）多器官移植受者或非实体器官移植受者；（3）患者1个月内使用过对他克莫司血药浓度有影响的药物或食物；（4）未记录五酯胶囊使用前后的他克莫司浓度或日剂量；（5）重复发表或者数据相同的研究；（6）不能获得有效数据的研究；（7）文章内容质量差或者涉嫌抄袭的研究。
　　分组：
　　（1）对照组患者肝、肾移植术后使用以他克莫司为基础的免疫抑制治疗方案；（2）观察组患者在对照组基础上联合应用五酯胶囊。



　　二、Meta分析结果
　　（一）他克莫司血药浓度变化：
　　7篇研究报告了肝、肾移植患者的他克莫司血药浓度变化情况，包括5篇RCT和2篇前瞻性自身对照研究，包括观察组患者252例，对照组患者249例。Meta分析结果显示，观察组患者的他克莫司血药浓度明显高于对照组（MD=1.56，95%CI=1.36～1.77，P＜0.00001），差异有统计学意义。漏斗图基本对称，提示存在偏倚的可能性较小。
　　（二）他克莫司日剂量变化：
　　4篇研究报告了肝、肾移植患者的他克莫司日剂量变化情况，包括2篇RCT和2篇前瞻性自身对照研究，包括观察组患者176例，对照组患者176例。Meta分析结果显示，观察组患者的他克莫司日剂量明显低于对照组（MD=-0.89，95%CI=-1.12～-0.67，P＜0.00001），差异有统计学意义。漏斗图基本对称，提示存在偏倚的可能性较小。
　　（三）五酯胶囊对不同器官移植受者他克莫司血药浓度的影响：
　　根据患者器官移植类型的不同，分别对研究对象为肝脏移植受者的2篇研究、研究对象为肾脏移植受者的5篇研究进行分析。结果显示，肝移植中，观察组患者的他克莫司血药浓度明显高于对照组，差异有统计学意义（MD=1.38，95%CI=1.01～1.76，P＜0.00001）；漏斗图基本对称，提示存在偏倚的可能性较小。肾移植中，观察组患者的他克莫司血药浓度明显高于对照组，差异有统计学意义（MD=1.64，95%CI=1.40～1.89，P＜0.00001）；漏斗图基本对称，提示存在偏倚的可能性较小。
　　（四）不同剂量五酯胶囊对他克莫司血药浓度的影响：
　　根据五酯胶囊剂量的不同，分别对剂量为22.5mg/d的4篇研究、剂量为33.75mg/d的2篇研究进行分析。结果显示，五酯胶囊剂量为22.5mg/d时，观察组患者的他克莫司血药浓度明显高于对照组，差异有统计学意义（MD=1.49，95%CI=1.23～1.74，P＜0.00001）；五酯胶囊剂量为33.75mg/d时，观察组患者的他克莫司血药浓度明显高于对照组，差异有统计学意义（MD=2.07，95%CI=1.57～2.58，P＜0.00001）。漏斗图提示，漏斗图基本对称，提示存在偏倚的可能性较小。
　　（五）五酯胶囊对肝、肾脏移植患者生化指标的影响：
　　4篇研究报告了患者血肌酐（CR）水平变化，3篇研究报告了患者丙氨酸转氨酶（ALT）水平变化。根据患者移植器官的不同，分别对肝、肾移植患者的CR、ALT水平进行分析。结果显示，肝移植、肾移植中，两组患者的CR水平（MD=0.11，95%CI=-0.26～0.48，P=0.56）、ALT水平（MD=0.08，95%CI=-0.7～0.86，P=0.85）比较，差异均无统计学意义；肾移植中，两组患者的CR水平（MD=0.02，95%CI=-0.26～0.29，P=0.91）、ALT水平（MD=-0.27，95%CI=-0.59～0.05，P=0.10）比较，差异均无统计学意义；漏斗图提示，漏斗图基本对称，提示存在偏倚的可能性较小。
　　（六）不良反应发生情况：
　　2篇研究报告了急性排斥反应发生情况，结果显示，两组患者急性排斥反应发生率的差异无统计学意义（OR=1.11，95%CI=0.44～2.78，P=0.83）；“爬行肌酐”为移植术后常见的不良反应，主要表现为肌酐水平进行性升高，共2篇研究报告了“爬行肌酐”发生情况，结果显示，两组患者“爬行肌酐”发生率的差异无统计学意义（OR=1.23，95%CI=0.35～4.33，P=0.75）；1篇研究报告了肝功能损害发生情况，结果显示，两组患者肝功能损害发生率的差异无统计学意义（OR=0.78，95%CI=0.14～4.46，P=0.78）。漏斗图基本对称，提示存在偏倚的可能性较小。


　　三、讨论
　　（一）五酯胶囊对肝、肾移植术后他克莫司治疗的影响
　　本研究结果显示，肝、肾移植患者联合使用五酯胶囊后，他克莫司的血药浓度显著升高，五酯胶囊日剂量33.75mg/d较22.5mg/d对他克莫司浓度影响的MD高，但CI基本重合；在生化指标方面，肝、肾移植患者联合使用五酯胶囊后的CR、ALT水平与不使用五酯胶囊的患者相近。
　　本研究纳入的8篇文献中，仅3篇报告了临床不良反应，主要包括肾移植后早期观察组患者出现轻度上腹部不适、食欲缺乏、烧心及疲劳等症状以及轻度肺部感染，对症治疗后均痊愈。
　　观察组与对照组患者的急性排斥反应发生率、“爬行肌酐”发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。
　　本研究中的证据显示，联合应用五酯胶囊虽然提高了他克莫司全血浓度，但并未显示出增效减毒的作用。
　　（二）五酯胶囊对他克莫司血药浓度的影响机制
　　他克莫司主要经肝脏中的细胞色素P450（CYP450）同工酶CYP3A4/5代谢。五酯胶囊的有效成分木酯素为CYP3A酶的底物，对CYP3A酶的亲和力高于他克莫司，具有更强的CYP3A代谢作用，可竞争性地减少分解和代谢他克莫司的酶的数量，从而使他克莫司的浓度升高。
　　患者在移植状态下可能会出现感染、贫血等情况，需给予抗菌药物、糖皮质激素等药物，这些均会影响他克莫司在血液内的分布，可能导致他克莫司全血浓度监测结果无法反映其真实药效或不良反应相关浓度。秦伟等对肺、肾移植术后患者全血与血浆、全血与血细胞、血浆与血细胞中他克莫司浓度的相关性进行了研究，结果显示，他克莫司全血中浓度与血浆中浓度相关性最强，移植类型不同其相关性也会不同，肺移植患者全血、血细胞与血浆中的他克莫司浓度的相关性要高于肾移植患者，患者年龄是重要的影响因素，且淋巴细胞内浓度更能真实反映他克莫司的药效浓度。
　　他克莫司全血浓度的升高可能会导致血细胞内结合药物饱和。血细胞比容（HCT）、药物浓度和血浆蛋白浓度（HGB）等因素皆有可能影响他克莫司在血细胞和血浆中分配的比例。彭凯等通过建立群体药动学模型，发现联合应用五酯胶囊后，他克莫司的表观清除率（CL/F）下降0.29倍，且HCT水平与他克莫司的CL/F成负相关，当HCT从30%降至20%，CL/F会升高约26%。陈艳梅等对健康受试者服用他克莫司后的药动学参数进行研究，结果显示，他克莫司的曲线下面积（AUC）与HCT水平、血红蛋白水平、红细胞计数及血清蛋白水平呈负相关。张关敏等对肾移植患者的研究结果显示，HCT水平越高，血浆中的他克莫司浓度越小，能被清除的比例越少，即清除率降低。本次Meta分析中仅有1篇文献报告了患者联合应用五酯胶囊前后的血红蛋白、血小板及白细胞水平变化，提示患者使用五酯胶囊后血红蛋白水平升高，但与使用五酯胶囊前相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。目前尚无证据说明五酯胶囊或其主要成分对HCT、淋巴细胞等血常规指标的影响，五酯胶囊引起的他克莫司血药浓度升高是否会导致药物在血细胞和血浆中的分布比例改变尚待研究。
　　（三）本研究的局限性
　　本研究仍存在一定的局限性：（1）所纳入的研究均在我国进行，提示可能存在地域偏倚。（2）纳入的8篇文献质量均为中度偏倚，2篇文献存在选择性报告的情况，仅有2篇文献报告了随机方法，均未报告分配隐藏及盲法，可能造成选择偏倚及实施偏倚。（3）纳入研究的样本量普遍较小，大多为单中心研究。（4）未对灰色文献进行相关检索，部分文献无法获取原文数据，可能会存在检索不够全面的问题。
　　综上所述，基于目前的研究结果，肝、肾移植患者术后联合使用五酯胶囊，既可减少他克莫司给药剂量，还可维持较好的疗效和安全性。由于受到纳入研究的数量和质量的限制，上述结论仍需要更多大样本、高质量、设计更完善和更严格的多中心RCT进行进一步论证。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：王一竹,柳芳,张相林.五酯胶囊对肝、肾移植术后他克莫司治疗影响的系统评价[J].中国医院用药评价与分析,2021,21(06):722-729.


【链接】


开心果：关于五酯胶囊提高FK浓度问题
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=2506


五酯胶囊在他克莫司缓释剂型转换中对个体变异度的影响
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87597


五酯片用于肾移植患者对他克莫司药代动力学的影响及长期疗效观察
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=75010


五酯胶囊(片)对他克莫司血药浓度及药动学参数影响的Meta分析（2014）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=67377