吗替麦考酚酯致移植肾失功的血液透析患者难治性贫血1例

大光

【临床资料】
　　患者，男，31岁。入院前20年因眼睑和下肢浮肿，尿检蛋白阳性，诊断为肾病综合征，外院肾穿刺病理检查为局灶节段硬化型IgA肾病，予以激素、免疫抑制药物和中药治疗，疗效欠佳。2011年查血肌酐200μmol/L，2012年因血肌酐持续性增高，肾功能衰竭行肾移植术。术后病情稳定，长期口服吗替麦考酚酯（MMF）750mg，每天2次。
　　2019年9月因劳累后出现乏力、食欲缺乏，重度贫血[血红蛋白（Hb）40g/L]，外院骨髓穿刺活检：镜下骨髓造血组织与脂肪组织比约占30%，造血组织三系细胞均可见，巨核细胞轻度增生，细胞形态和分布未见异常，免疫组织化学检查提示淋巴细胞、浆细胞数目未增多，考虑有核红细胞增生受抑制；正电子发射计算机断层显像CT检查未提示肿瘤相关性疾病；巨细胞病毒（CMV）IgM抗体阳性；结合检查结果，考虑CMV感染导致移植肾失功，于右侧颈内静脉置入隧道型透析导管行血液净化治疗，并给予红细胞生成刺激剂（ESAs）、铁剂、叶酸、输血等对症治疗，MMF 250mg，每天2次，维持口服。
　　2020年1月转至本院（复旦大学附属闵行医院/上海市闵行区中心医院肾内科）维持性血液透析，每周1次，透析模式：血液透析、血液透析滤过联合血液灌流，每次4h，根据Hb值改变幅度调整ESAs剂量，每月定期监测Hb波动在110～130g/L。
　　2020年8月查Hb 114g/L，给予ESAs 10000U每周1次，静脉注射；2020年9月Hb下降至85g/L，平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白量和平均红细胞血红蛋白浓度均正常，否认有黑便、呕血等，给予ESAs加量至20000U/每周；2020年10月查Hb 70g/L，门诊查CMV抗体IgG抗体(+)，CMV IgM抗体(-)，EB病毒衣壳抗原IgG抗体(+)，EB病毒核抗原IgG抗体(+)，EB病毒早期抗原IgM抗体(-)，EBVC IgM抗体(-)；叶酸和维生素B12正常；铁蛋白240.5ng/mL，考虑ESAs治疗肾性贫血低反应，故予以低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）治疗，贫血无好转（Hb 58g/L），为进一步诊治收入院。
　　既往有高血压16年，平日服用缬沙坦氨氯地平降压，血压波动在(110～140)/(60～90)mmHg，无糖尿病史，乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒（HIV）和梅毒快速血清反应试验阴性。
　　入院检查：
　　血常规：白细胞4.43×10^9/L，Hb 45g/L，血小板计数176×10^9/L；
　　血生化：丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶正常，清蛋白35g/L，肌酐升高914μmol/L，钙下降2.09mmol/L，磷升高1.66mmol/L；
　　铁代谢：血清铁42.3μmol/L，总铁结合力43μmol/L，铁蛋白266.20ng/mL；
　　甲状腺功能：血清游离三碘甲腺原氨酸2.96pmol/L，血清游离甲状腺素8.56pmol/L，促甲状腺激素0.03μIU/L；
　　自身抗体谱：抗双链DNA抗体、抗可溶性抗原、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体等均未见异常，抗肾小球基底膜抗体(-)；
　　肿瘤标志物：癌胚抗原上升5.25ng/mL，甲胎蛋白、糖类抗原（Ca199、Ca724、Ca125、Ca211）、前列腺特异性抗原、游离前列腺特异性抗原均正常；
　　甲状旁腺激素304pg/mL；叶酸6.04ng/mL；维生素B12 1425pg/mL。
　　粪便：转铁蛋白阴性，大便潜血阴性。
　　辅助检查：上腹部CT检查示双肾萎缩，双肾结石，左肾囊肿，脾肿大。下腹部增强CT：双肾萎缩，左肾囊肿，移植肾未见强化，无功能？腹盆腔积液，脾肿大。胃镜检查：十二指肠球部炎症，慢性浅表性胃炎。促红细胞生成素（EPO）＞750mIU/mL；EPO抗体阴性。
　　2020年12月骨髓涂片：（1）骨髓小粒可见，有核细胞增生尚可，平均每高倍视野下15～30个；（2）粒系增生尚可，以中性杆状、分叶核粒细胞为主，少数粒细胞胞体略大，可见空泡；（3）红系增生尚可，以中晚幼红细胞为主，形态尚可；（4）单核细胞比例增高，细胞成熟，可见空泡，吞噬细胞可见；（5）淋巴细胞比例及形态未见明显异常；（6）巨核细胞全片约见11个，血小板簇状分布；（7）铁染色：外铁(++)，内铁86%；（8）NAP染色：阳性率为24%，积分28分。见图1（略）。
　　2020年12月骨髓组织活检：较完整的骨小梁间区10个，有核细胞增生活跃，脂肪成分一般，造血容积占65%～75%；粒红比大致正常；粒系增生活跃，原始细胞散在可见，细胞成熟良好，红系增生活跃，以中晚阶段为主；巨核细胞增生活跃，平均一个高倍视野2～4个，散在性分布；淋巴细胞散在可见；浆细胞未见增多；未见纤维组织增生；组织化学和免疫化染色：（1）Gomori染色(-)。（2）甲苯胺蓝染色偶见阳性细胞。（3）CD19 1%(+)，CD138 0.5%(+)，CD56-CD117 1%(+)，CD34 0.5%(+)，CD235a 18%(+)，CD61巨核(+)MPO 60%(+)。造血良好，未见浆细胞增多。见图2（略）。


【讨论】
　　肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）最常见的并发症之一。CKD5d期患者贫血发生率高达98.2%。贫血可加速CKD疾病进展，住院率和死亡率均增加，也是心血管疾病的独立危险因素。
　　肾性贫血发生机制复杂：EPO产生减少，尿毒症毒素和红细胞生成抑制因子导致患者对EPO的反应性降低，骨髓微环境改变，营养不良，可有铁、叶酸缺乏，潜在出血因素，红细胞寿命缩短和溶血等。此外，继发性甲状旁腺功能亢进症、铝中毒等亦加重贫血。目前对于肾性贫血的治疗主要是重组人EPO（rhEPO），通过结合骨髓中的红细胞前体细胞表面受体介导红细胞成熟。HIF-PHI作为一种具有全新作用机制的口服药，通过增加HIF转录活性，促使EPO、EPO受体、血红素生物合成酶、促进铁吸收和转运的蛋白质的早期反应靶基因的功能性激活，从而导致协调的红细胞生成，发挥治疗肾性贫血的作用。
　　本例患者ESAs治疗中出现Hb进行性下降，ESAs剂量加倍或HIF-PHI治疗后仍不能达到Hb靶目标，考虑肾性贫血治疗的低反应。肾性贫血治疗低反应最主要的原因是铁缺乏和ESAs低反应性，但也包括慢性炎症状态、恶性肿瘤、免疫性疾病的活跃、透析不充分、继发性甲状旁腺功能亢进、铝中毒、营养不良、叶酸或维生素B12缺乏、血液系统肿瘤（如多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征等）、地中海贫血、骨髓纤维化、rhEPO抗体引起纯红细胞再生障碍贫血（PRCA）、脾亢进、左卡尼汀缺乏、容量负荷过重、药物相互反应等危险因素，以及合并其他贫血性疾病。
　　结合患者相关实验室检查结果，排除营养不良性贫血、溶血性贫血、出血性贫血等可能。根据会诊意见和科内讨论，检测外周血EPO抗体阴性，排除EPO抗体介导的PRCA，同时骨髓穿刺活检未见明显异常，纠正可能加重肾性贫血的危险因素，贫血治疗疗效欠佳，其低反应的原因值得进一步探讨。
　　患者既往曾行肾穿刺确诊为IgA肾病，异体肾移植失功后仍长期服用免疫抑制剂，属于特殊人群的肾性贫血。移植后铁缺乏、免疫抑制剂的应用、肾功能减退等是移植后贫血（PTA）发生的已知危险因素。（1）病毒感染，引起PTA的病毒感染主要有CMV、细小病毒B19（PVB19）、EB病毒、HIV等。CMV感染是肾移植术后常见的并发症之一，引起PTA的原因可能是通过抑制EPO的生成。本例患者2019年曾因CMV感染发生移植肾失功、重度贫血，当时骨髓穿刺检查提示有核红细胞增生受抑制。此次再次出现贫血，CMV、EB病毒、HIV、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等抗体检测均排除近期病毒感染的可能。入院后多次查C反应蛋白、降钙素原等指标正常，无发热等临床表现，故感染导致ESAs治疗低反应、贫血加重的依据不足。此外，PVB19感染可导致肾移植患者术后出现纯红再生障碍性贫血。本院无PVB19检测，但患者骨髓穿刺活检无纯红再生障碍性贫血的骨髓表现，故PVB19感染导致贫血的依据不足。（2）药物影响，免疫抑制剂引起贫血的原因主要为骨髓抑制作用，MMF、硫唑嘌呤、西罗莫司、ACEI/ARB以及抗病毒药物等均可能引起PTA。
　　肾移植术后患者长期口服MMF，MMF经肝脏代谢后绝大部分代谢产物随胆汁排入小肠，在肠道细菌作用下重新转化为霉酚酸（MPA）。MPA是选择性的、可逆性的、强效的和非竞争性次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，使鸟嘌呤核苷酸的合成减少，选择性抑制T、B淋巴细胞的增殖和功能，用于抑制肾移植术后的排斥反应中。理论上讲MMF虽然不会影响红细胞生成，但MPA及其代谢产物——霉酚酸葡糖苷酸（MPAG）大部分是通过肾小球滤过、肾小管分泌后经尿液排出体外的。当肾功能减退时MPA和MPAG排泄减少，导致血中MPAG浓度升高。虽然MPAG在药理学上是非活性的，但接近82%的MPAG与清蛋白结合，97%的MPA与血浆清蛋白结合。体内蓄积的MPAG经过肝肠循环，与MPA竞争清蛋白结合，引起MPA浓度增加，进而影响MPA的免疫抑制效应。由于MPA的治疗窗窄，MPA暴露量过低会增加排斥风险，暴露量过高则易出现腹泻、感染、血小板减少、贫血、白细胞减少等不良反应。药代动力学个体差异较大，与其免疫抑制效果及药物不良反应（ADR）相关。据文献报道，MPA谷浓度与急性排斥反应相关性较大，峰浓度与不良反应相关性较大。加之MPA的蛋白结合率为97%～99%，常规血液透析难以完全清除。
　　入院后补充病史发现，患者肾移植失功后平日口服MMF 250mg，每天2次治疗，2020年9月起因考虑再次肾移植，MMF加量至750mg，每天2次。基于以上情况，考虑患者肾性贫血治疗低反应不排除与MMF剂量调整有关。科内讨论后予以MMF减量至250mg，每天2次，出院后继续ESAs治疗，门诊规律血液透析。2020年12月出院时查Hb 68g/L，2021年1月查Hb 104g/L，贫血得到显著改善，验证了患者贫血治疗低反应与药物有关。
　　当肾小球滤过率下降时MMF及代谢产物排泄减少，导致骨髓抑制等不良反应的发生，因此，在应用免疫抑制的透析患者中不仅需要考虑药物间的相关作用及代谢情况，还要考虑残肾功能以及透析对药物的影响，对于特殊群体建议多学科联合诊治，个体化给予调整治疗方案。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：蔚倩,施丹晔,胡屏,佟怡婧,唐余燕,吴佳君,贺海东,徐旭东.吗替麦考酚酯致移植肾失功的血液透析患者难治性贫血1例及文献复习[J].重庆医学,2022,51(16):2817-2820.


【链接】


肾移植术后贫血的危险因素
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=86728


临床名家谈肾移植后贫血
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