儿童肾移植术后供者特异性抗体的产生及其影响

大光

新生供者特异性抗体的产生会增加抗体介导的排斥反应的发生率，对移植肾功能造成急性或慢性的不良影响，是移植肾远期失功的重要危险因素。儿童肾移植受者的免疫系统虽然发育不够完善，但由于免疫抑制剂使用及供受者HLA配型方面的特点，肾移植术后新生供者特异性抗体的产生风险并不亚于成人。


儿童肾移植术后供者特异性抗体的产生及其影响
作者：陈刚
作者单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所 器官移植教育部重点实验室 国家卫生健康委员会器官移植重点实验室 中国医学科学院器官移植重点实验室
来源：【原创】 《器官移植》 2022年第13卷第3期


　　近几年来，我国的儿童肾移植发展迅速，年实施例数仅次于美国，位居世界第二。虽然在移植例数上增长迅速，但由于绝大多数儿童肾移植都是在近几年内完成的，移植肾的长期存活方面还缺乏足够的临床数据。成人肾移植术后新生供者特异性抗体（dnDSA）的产生及其介导的慢性排斥反应是影响移植肾长期存活的重要危险因素。儿童的免疫系统与成人相比具有一定差异，因而儿童肾移植术后dnDSA的产生可能与成人有所不同。
　　本文将就儿童免疫系统的特点、儿童肾移植术后供者特异性抗体（DSA）的产生特点及其对预后的影响做一述评。


1　儿童免疫系统的特点
　　从出生到成年，人的免疫系统会发生显著的改变，如循环中的T细胞和B细胞亚群的绝对计数和百分比以及其他免疫学特征发生缓慢而持续的演化，这个过程中同种异体免疫反应性会逐渐增加。在儿童时期，从胸腺产生的初始T细胞在T细胞组成中占主导地位。而在成人时期，由于胸腺的萎缩及持续的抗原刺激，记忆性T细胞的占比越来越大。
　　在同种异体免疫反应性方面，儿童的免疫系统与成人相比具有以下特点：①T细胞效应功能较低，共刺激分子配体CD40L表达水平较低，T细胞效应以辅助性T细胞（Th）2型免疫反应占优势（外周血中Th2类细胞因子水平较高，而Th1类细胞因子水平较低）；②成熟的巨噬细胞较少，人类白细胞抗原（HLA）Ⅱ类分子（如DR）表达水平降低，共刺激分子（如CD40、CD80、CD86等）表达水平较低；③HLA反应性B细胞较少，成熟的B细胞数量较少，CD19、CD38、HLA-DR等表面分子的表达水平较低，产生抗HLA抗体的能力减弱；④成熟的树突状细胞（DC）较少，表面分子CD40、CD86、CD44、CD123、CD11c及HLA-DR等表达水平较低。这些免疫学特点说明，与成人相比，儿童的免疫系统还不太成熟，可能在移植术后更不容易发生细胞性或体液性排斥反应。


2　儿童肾移植术后DSA的产生及影响
　　虽然理论上儿童受者的免疫系统不够成熟，肾移植术后产生dnDSA的风险可能低于成人受者。但有研究报道，成人肾移植术后6～10年内产生dnDSA的累积发生率为15%～30%；而接受初次肾移植的儿童受者在随访1～5年内产生dnDSA的发生率高达19%～38%，说明儿童受者在实际情况下可能比成人更容易产生dnDSA。
　　笔者所在医院近10年完成186例儿童肾移植，近期对移植肾功能正常的儿童受者进行了横断面DSA筛查，目前收集到的74例受者血清中，12例产生dnDSA，发生率为16%。与成人类似，儿童受者产生的dnDSA也主要是针对不匹配的供者HLA Ⅱ类分子，尤其是DQ位点。
　　因长期随访的病例有限，儿童肾移植术后dnDSA的产生对预后的影响尚缺乏多中心、大样本的研究报道。虽然产生dnDSA并不代表移植肾的功能会很快受到影响，部分受者的移植肾功能甚至还可以在相当长的时间内保持稳定或正常，但是总体而言，dnDSA对预后还是存在显著的负面影响。根据目前的一些单中心报道，产生dnDSA的儿童肾移植受者在随访期间总体具有更高的血清肌酐水平，更低的肾小球滤过率，更高的急、慢性抗体介导的排斥反应（AMR）发生率以及移植肾失功风险。且dnDSA与慢性AMR密切相关。因此，需要对儿童肾移植受者定期检测DSA，尽早发现并及时处理有利于改善预后。


3　儿童肾移植术后DSA产生的危险因素
　　在成人肾移植中，dnDSA产生的危险因素主要包括既往的急性细胞性排斥反应、免疫抑制不足（包括服药依从性不高）以及HLA Ⅱ类位点不匹配等。
　　儿童肾移植术后dnDSA产生的危险因素虽缺乏大样本量的研究报道，但也可能与上述危险因素有关，同时还具有其自身的特殊性。
3.1　儿童受者相比成人更易出现免疫抑制不足
　　儿童受者在服用免疫抑制剂方面具有以下特点：①术后早期较易出现病毒感染，导致免疫抑制剂在短期内被动减量；②由于糖皮质激素（激素）的长期使用严重影响儿童的生长发育，因此儿童肾移植术后常采用无激素免疫抑制方案；③儿童受者在服用抗代谢类免疫抑制剂方面，常因出现骨髓抑制而被迫减少药物剂量，甚至不少儿童仅能耐受极低剂量的抗代谢药物，而这种低维持剂量被报道是儿童受者产生dnDSA的危险因素；④青春期儿童受者服药的依从性较差，常导致免疫抑制剂的药物暴露量不够，出现免疫抑制不足的情况。上述这些因素可能是儿童肾移植术后急性排斥反应及dnDSA发生率不低于甚至高于成人受者的主要原因。
　　我们在临床实践中常常见到儿童肾移植术后发生急性细胞性排斥反应同时或稍后发生AMR的病例，外周血中能检测到较高水平的DSA。因此，避免免疫抑制不足所致的急性排斥反应也是预防儿童肾移植术后dnDSA产生的关键策略之一。
3.2　儿童肾移植的供受者HLA配型往往错配较多
　　我国儿童肾移植不同于美国，供肾来源主要为死亡后儿童器官捐献。得益于“儿童供肾优先分配给儿童受者”的现行器官分配政策，儿童尿毒症患者的平均等待时间远远短于成人。由于国内各肾移植中心儿童等待者数量总体较少，供肾分配时的选择余地小，因此很难做到对供受者HLA匹配度的严格要求。从目前情况看，我国儿童肾移植的供受者HLA配型往往错配较多，这也是容易发生急性排斥反应及产生dnDSA的重要原因。国外有研究证实，HLA的epitope或eplet错配数较多与儿童肾移植术后dnDSA产生显著相关。因此，还是需要更加重视儿童肾移植的供受者HLA配型。


4　小结与展望
　　总之，儿童受者的免疫系统虽然发育不够完善，但由于免疫抑制剂使用及供受者HLA配型方面的特点，肾移植术后dnDSA的产生风险并不亚于成人。dnDSA的产生会增加AMR的发生率，对移植肾功能造成急性或慢性的不良影响，是移植肾远期失功的重要危险因素。未来我们需要进一步优化适合于儿童的移植后维持免疫抑制方案、提高患儿的依从性，并重视儿童肾移植的供受者HLA配型，从而尽可能降低dnDSA的产生风险，促进移植肾的长期存活。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：陈刚.儿童肾移植术后供者特异性抗体的产生及其影响[J].器官移植,2022,13(3):303-306. doi: 10.3969/j.issn.1674-7445.2022.03.004


【链接】


儿童肾移植受者的免疫抑制管理

https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=88376


中国儿童肾移植的现状及对未来发展的思考 2020
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87460


儿童肾移植受者的管理 ——2018年美国器官移植大会热点
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中国儿童肾移植临床诊疗指南(2015版)
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