比较他克莫司缓释胶囊与普通制剂在中国肾移植患者的药代动力学

大光

　　这是2011年发表的一项比较经典的他克莫司缓释胶囊在中国肾移植患者中的药代动力学的多中心、随机、开放、平行对照的临床研究，由中国科学院上海药物研究所和中国人民解放军总医院牵头完成，研究结果表明，初次肾移植患者术后56天，他克莫司缓释胶囊的日剂量比普通制剂高23%，体内暴露量高16%，体内暴露量与谷浓度具有良好的相关性。现摘录部分内容以供学习参考。

　　一、药品
　　他克莫司缓释胶囊，规格：每粒0.5、1.5mg，安斯泰来制药（中国）有限公司提供；
　　他克莫司胶囊（商品名为普乐可复），规格：每粒0.5、1mg，安斯泰来制药（中国）有限公司生产；
　　他克莫司对照品，批号：100155G，含量：97.8%，安斯泰来制药（中国）有限公司提供；子囊霉素对照品，批号：045K4038，含量：100%，德国Sigma公司生产。

　　二、受试者的选择
　　参加本次药代动力学试验的受试者均来自参加“比较他克莫司缓释胶囊和他克莫司胶囊联合霉酚酸酯、激素预防肾移植术后急性排斥反应的疗效和安全性的多中心、随机开放、平行对照临床试验”的患者。
　　入选标准：受试者为18～70岁成年初次接受肾移植的患者，术后接受他克莫司缓释胶囊或普通制剂免疫治疗，药代动力学采血前3d，无剂量调整。
　　排除标准：接受过其他器官移植；术前6个月群体反应性抗体（PRA）＞10%；需要进行抗体诱导治疗；患有严重心、肺和肝脏硬化或恶性肿瘤；艾滋病病毒（HIV）或乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阳性；肝、肾功能严重异常（药动学试验前28天内，肝、肾功能各项指标如SGPT/ALT、SGOT/AST、总胆红素、肌酐、尿素氮，其中一项升高超过正常值2.5倍以上）。
　　药代动力学试验前28d和试验期间，使用酮康唑、氟康唑、依曲康唑、克霉唑、硝苯地平、尼卡地平、红霉素、克拉霉素、交沙霉素、达那唑、炔雌醇、地尔硫卓、奈法唑酮、苯巴比妥、苯妥英、利福平或奥美拉唑。
　　共32名受试者完成本项药代动力学研究，其中缓释胶囊组17例，普通制剂组15例。两组受试者人口学特征无明显差异，见表1。


　　三、给药方案
　　受试者按1∶1比例随机分成缓释胶囊组（他克莫司缓释胶囊+霉酚酸酯+激素）和普通制剂组（他克莫司胶囊+霉酚酸酯+激素）。
　　他克莫司缓释胶囊每天服药1次，清晨服用；他克莫司胶囊每天服药2次，早晚各1次。2种制剂均在空腹条件下用水送服（葡萄柚汁禁止服用）。
　　患者于术后尽早服药，两者的起始推荐剂量均为0.10～0.15mg/kg/d，以后根据他克莫司全血谷浓度调整剂量，起始至术后1个月谷浓度目标值为6～15ng/mL；术后1～3个月为5～10ng/mL。治疗药物浓度监测使用微粒子酶免疫测定法（MEIA）或酶联免疫分析法（ELISA）。监测频率：术后第1～4周，2次/周；术后第2月，1次/周。
　　霉酚酸酯的使用方法为1～1.5g/d。
　　激素使用方法为术中静脉注射甲基强的松龙，用量不超过1000mg；术后1～3d，静脉注射甲基强的松龙200～500mg；术后4～30d口服强的松20～50mg；术后2～3个月口服强的松10～20mg。

　　四、血样采集与处理
　　术后第(56±5)d进行稳态药代动力学研究。
　　缓释胶囊组，于早晨服药前5min及服药后0.5、1、2、3、4、6、8、12、14、16、20、24h从前臂静脉采血各2mL。
　　普通制剂组，于早晨服药前5min及服药后0.5、1、2、3、4、6、8、12、12.5、13、14、15、16、18、20、24h从前臂静脉采血各2mL。其中12h取血点，应在晚上服药前5min采集。
　　全血样品采集至EDTA抗凝塑料试管中，放入-20℃冰箱中冷冻。各中心采集的全血样品在冷冻状态下送至分析实验室，于-70℃冰箱中保存待测。全血样品经乙醚液-液提取后，用液相色谱串联质谱法测定他克莫司全血浓度。

　　五、结果
　　（一）给药剂量
　　术后56d，缓释胶囊和普通制剂的日剂量分别为（0.12 ±0.05）和（0.10 ±0.04）mg/kg，缓释胶囊比普通制剂高23.4%。见表1。
　　（二）血药浓度-时间曲线
　　他克莫司缓释胶囊每天1次和普通制剂每天2次，重复剂量56d后，他克莫司的平均全血药物浓度-时间曲线，如图1所示。


　　（三）他克莫司缓释胶囊和普通制剂的药代动力学比较
　　两种制剂他克莫司的药代动力学参数、主要参数几何均数比值及其90%置信区间，见表2。


　　由表2可见，缓释胶囊的AUC0-24和Cmax比普通制剂分别高16.1%和10.3%，但两者C24相似，几何均数比值为99.1%。他克莫司缓释胶囊具有明显的缓释特征，给药后他克莫司的Tmax比普通制剂延迟约1 h，24h内血药浓度均高于谷浓度（C24），血药浓度平稳。
　　普通制剂的药代动力学特点，表现出明显的昼夜节律性，早上给药后的Cmax高于晚上给药后数值，分别为11.8、7.8ng/mL，而C12也略低于C24，表明他克莫司早上给药后的吸收和消除均快于晚上给药。
　　（四）AUC0-24与C24的相关性
　　他克莫司缓释胶囊和普通制剂他克莫司的AUC0-24与C24的相关性分析结果表明，缓释胶囊的AUC0-24与C24具有良好的相关性，相关系数γ= 0.87；而普通制剂γ=0.62。

　　六、讨论
　　与在欧洲进行的同类临床试验相比，本试验中国肾移植患者他克莫司给药剂量比较低，约为文献报道的60%。他克莫司药代动力学存在种族差异，由于转运体和药物代谢酶的遗传多态性，亚洲人特别是中国人用药剂量偏低，但这并不影响他克莫司的临床疗效。
　　与文献[5]（2009年）的另一点不同是，本试验缓释胶囊AUC0-24和Cmax分别比普通制剂高16.1%和10.3%，这可能与缓释胶囊给药剂量较高有关，因为将剂量归一化后两制剂AUC0-24比值为90.2%。两制剂的C24基本一致，这说明，初次肾移植患者在术后使用缓释胶囊每天1次时，为了达到与普通制剂每天2次相同的谷浓度目标值，缓释胶囊用药剂量要更大一些。文献[10]（2009年）也发现初次肾移植患者术后6个月内他克莫司缓释胶囊的用药剂量明显大于他克莫司胶囊。虽然缓释胶囊的给药剂量大于普通制剂，但两者的安全性没有差别。
　　他克莫司属于治疗窗较窄的药物，临床用药必需进行血药浓度监测。本试验发现他克莫司缓释胶囊和普通制剂56d的谷浓度分别为4.4、4.5ng/mL，低于目标值低限5ng/mL，而临床治疗药物监测结果为7ng/mL左右。这与血药浓度测试方法有关，前者采用LC-MS/MS法，而后者采用的是ELISA法和MEIA法。相对于LC-MS/MS法，ELISA法和MEIA法的特异性较差且易受多种因素影响，这两种方法对他克莫司及其代谢物均产生交叉免疫反应，因此测定结果偏高。本试验也提示如果采用LC/MS/MS法进行血药浓度监测可能需要对谷浓度目标值进行适当调整。
　　本试验结果表明，初次肾移植患者术后56d，他克莫司缓释胶囊的日剂量比普通制剂高23%，体内暴露量高16%，体内暴露量与谷浓度具有良好的相关性，普通制剂的血药浓度监测方法同样适用于缓释胶囊。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：张逸凡,陈笑艳,戴晓健,敖建华,钟大放.比较他克莫司缓释制剂与普通制剂在中国肾移植患者的药代动力学[J].中国临床药理学杂志,2011,27(09):696-700.

【链接】

他克莫司不同制剂在稳定肾移植受者中的药代动力学比较研究
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肾移植受者将他克莫司胶囊切换为他克莫司缓释制剂的的经验
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肾移植后他克莫司普通剂型转换为缓释剂型时基于基线谷浓度的调整方案
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他克莫司缓释胶囊药物动力学特征及其临床意义
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肾移植术后使用他克莫司缓释剂的快速代谢者的肾功能减退增加
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《实体器官移植他克莫司个体化治疗专家共识》（2021年）摘读
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