肾移植发展史的回顾与思考

大光

肾移植发展史的回顾与思考
作者：谢振华、张曙伟、唐莉、魏军军、陈亮亮、陈伟峰、翁国斌、姚许平
作者单位：宁波市鄞州区第二医院
来源：《现代实用医学》 2022年11月第34卷第11期


　　自1954年世界第一例临床肾移植成功实施以来，经过半个多世纪的发展，肾移植已成为目前治疗终末期肾脏疾病最有效的手段。本文就国内外肾移植的发展沿革进行回顾与思考，分析当前肾移植技术发展过程中需关注的重点与解决办法，展望未来肾移植的发展趋势。


1　国际肾移植概述


1.1　前期研究
　　欧美学者在20世纪初就开始对临床肾移植工作进行一系列艰苦卓绝的尝试。
　　1902年，奥地利Ullmann和Decastello医生将狗的一个肾脏移植到患者颈部，狗的肾脏成功的排出少许尿液，但存活时间很短。
　　1905年，Carrel创立了改进的血管吻合技术，奠定了肾移植外科手术技术。
　　1906年，法国Jaboulay在2名慢性肾功能衰竭患者中首次移植了来自不治之症患者的健康肾脏，术后仅保存短暂的功能。
　　1933年，苏联（乌克兰）Voronoy医生首次为1例急性肾功能衰竭患者移植尸体肾，患者仅存活2天，失败的原因主要是ABO血型不合和肾脏热缺血时间过长。截止1949年，Voronoy医生共实施了6例尸肾移植，肾脏均无功能，但是他提出了应用尸体器官优势，为今后肾移植的替代治疗带来了一丝曙光。
　　1942年，英国医生Peter Brian Medawar等通过研究烧伤患者异体植皮发现，器官移植排斥反应是受体的免疫系统对供体组织器官的免疫应答，从而奠定了排异反应的免疫学基础，开创了移植免疫学。
　　1947年，美国医生Hume将肾脏移植于患者手臂上获得了短期有功能的存活。后来经丹麦的Simon及英国Dempster改进，认为将肾脏移植到盆腔是最为理想的部位，推动了肾移植的外科技术的进步。
　　1951年法国进行了一系列同种肾移植术，由于当时缺乏对免疫排异的认识未采取免疫抑制措施，导致移植受者均未获得长期存活。


1.2　同种移植
　　1953年，22岁理查德·赫里克（Richard Herrick）得了慢性肾炎，当时尚无治愈办法，向哈佛大学Murray医生寻求帮助。1954年，以Merril和Murray为首的移植小组成功为理查德·赫里克移植了一个同卵孪生兄弟的肾脏，没有出现术后并发症，存活8年后因心肌梗死去世，这是移植医学史上首次器官移植后获得长期有功能存活的受者，也为其他器官移植（如肝脏、胰腺和心脏等）铺平了道路。
　　1959年，美国Murray和法国Hamburger各自第一次为异卵双生同胞胎施行了肾移植，当时并没有使用免疫抑制药物，受者在术前接受了X射线的全身照射作为免疫抑制措施，移植肾获得了长期有效的存活。
　　3种不同类型的肾移植相继获得成功，标志着现代器官移植时期的开始。
　　1962年，波士顿彼得·本特·布莱根医院的Roy Calne博士和他的团队发表了一项研究结果，即6-巯基嘌呤延长了104只狗肾移植后的存活率。Murray团队将Roy Calne的实验从实验室转移到了医院的患者身上，他们发现单独使用X射线照射几乎没有什么作用，而运用化学抑制剂硫唑嘌呤、放线菌素C和泼尼松至少短期改善了结果。1962年，Murray完成了第一例使用硫唑嘌呤用于非基因相关患者之间的肾移植手术。
　　20世纪60年代中期，Hamburger和Dausset开展了供受者间的组织配型，结合当时硫唑嘌呤临床运用，显著降低了超急性排异反应的发生率，推动了肾移植手术在临床中的应用。
　　1967年，Belzer研发了持续低温脉冲式机械灌注方法来保存供肾，器官保存时间可达72h。1969年，Collins研发了一种仿细胞内夜，可简单低温保存供肾24h，这种短期低温保存器官的应用，成为了现代器官移植的第三次突破。
　　1978年瑞士诺华公司的前身“瑞士山德士公司”的科研人员在一种真菌代谢产物中发现了一种具有强烈免疫抑制作用的物质——环孢素，环孢素的出现使临床肾移植的疗效明显提高，开创了所谓的“环孢素时代”。
　　1984年FK-506问世，美国匹兹堡大学器官移植中心在1990年报道了FK-506对人体器官移植的免疫移植作用及临床评价。目前，FK-506已经是临床器官移植的重要免疫抑制剂之一。


1.3　异种移植
　　由于供肾资源短缺，越来越多的移植团队开始研究非人类来源的供肾移植。
　　最早在1905年就有报道把兔子肾脏移植到儿童身上的研究，1906年报道把猪和山羊的肾脏移植到患者肘前窝部位，1923年报道把羊的肾脏移植肾到人类身上。由于患者死亡或移植物血栓形成，所有这些异种移植的病例均在数日内失败了。
　　1963年11月5日至1964年2月4日，6名患者接受了黑猩猩的肾脏移植，即异种肾移植。黑猩猩的物种分类与人类关系密切，体型大小相似，肾功能具有可比性，以及他们也具有A和O血型，这使得黑猩猩具有普遍的供体潜力。接受黑猩猩肾脏的患者在移植后活了11天至9个月，这一结果被移植界视为成功的案例。其中2名患者出现了疑似早期排斥反应的迹象，但随着免疫抑制的增加而逆转。尽管来自世界各地移植中心的进一步尝试，黑猩猩和狒狒对人的肾脏和心脏移植从未实现患者的长期存活。
　　近年来随着转基因技术的发展，异种肾脏移植又迎来了研究热潮。2021年Robert Montgomery博士将转基因猪的肾脏移植在脑死亡的人体内仍能存活并发挥54h的功能，同时没有出现超急性排斥反应的表现。2022年Jayme Locke团队将转基因猪的双肾移植至脑死亡患者双侧髂窝内，猪肾维持了74h活性。


1.4　脑死亡的立法
　　直到1960年，尸体器官都是从死于心源性死亡的患者身上取出的，这是当时唯一公认的死亡类型。
　　1959年，比利时外科医生盖伊·亚历山大（Guy Alexandre）博士，曾是Murray在哈佛大学的研究员之一，他提出了昏迷的想法，这是一种超越最深昏迷类型的状态。人工通气使这种昏迷状态的供体成为可能，它可以给没有大脑功能的患者保留器官的氧气，否则他们会因呼吸停止而死亡。1963年一位头部严重受伤的患者被送到了比利时布鲁塞尔的圣皮埃尔医院，尽管做了各种抢救工作，但患者仍处于昏迷状态。亚历山大利用这个“心脏跳动的捐赠者”的肾脏进行肾脏移植，这就是现在所知的脑死亡后的第一例供体器官捐献。
　　1968年，美国通过了脑死亡的哈佛标准，在法律上保证了脑死亡后的器官捐献的合法性，有效扩大器官供者的来源，促进了临床外科器官移植的稳步发展。


1.5　新型冠状病毒肺炎疫情的影响
　　在2020年之前，全球器官移植数据显示（包括活体器官移植），移植数量呈逐年上升的趋势，由2015年的12.66万例增长至2019年的15.38万例，增幅超过21.4%。2019年，全球共完成40608例公民逝世后器官捐献，全球器官捐献与数量排名前4的国家分别为美国[11870例，每百万人口器官捐献人数（PMP）为36.0]、中国（5818例，PMP为4.0）、巴西（3768例，PMP为17.0）及西班牙（2302例，PMP为50.0），4国器官捐献总量占全球60%以上。
　　2020年新型冠状病毒肺炎疫情对全人类的生活造成了重大的影响，同时也对全球器官捐献和移植体系运作效率带来了重大考验。美国器官获取和移植网络（OPTN）发布数据显示2020活体器官捐献移植受疫情影响较大，例数同比下降22.47%，总体移植例数下降1.72%；西班牙国家移植中心（ONT）发布的数据，西班牙2020年死亡器官捐献（1777例，PMP为37.4）及活体器官捐献（268例）同比均有下降，下降幅度分别为22.81%与24.72%，全年移植总例数同比下降18.79%；我国肾移植科学登记系统数据显示，2020年肾移植手术例数（包括活体器官移植）超过11030例，但与2019年相比，同比下降5.6%左右。


2　国内肾移植概述


　　在国际器官移植的大环境影响下，我国于20世纪50年代开始了一系列肾移植试验研究工作。
　　1960年，吴阶平院士实施了2例尸体肾移植，这是我国首次临床肾移植，由于当时对免疫抑制反应尚无清楚的认识，受者术后未给予免疫抑制治疗，导致术后3～4周切除了移植肾。
　　1972年广州中山医学院附属医院梅骅教授开展了我国首例活体肾移植，受者1年后死于急性黄色肝萎缩，但是尸体解剖显示移植肾功能良好。
　　20世纪70年代末及80年代初，异体肾移植在全国得到了逐步推广，截止1981年12月全国肾移植总数达869例次，1年人/肾存活率均50%左右，这是我国临床肾移植的第一个高潮。
　　1980年，第二军医大学长征医院与上海市中心血站联合研制的高渗枸橼酸盐腺嘌呤（HCA），可使尸体供肾保存50h以上。随后武汉同济医科大学器官移植研究所也报道了WMO肾保存液，均获得临床广泛运用。
　　截止1997年，北京友谊医院、上海长征医院、广州南方医院、广州中山医院以及武汉同济医院等5家单位肾移植数已超过1000例次。
　　至1998年底，全国拥有肾移植开展单位80多家，总肾移植数量近2万余例。
　　2002年3月解放军广州军区武汉总医院成功开展我国首例自体肾移植手术。
　　2002年，全国肾移植总数超过5000例，且主要还是尸体供肾。
　　至2009年底，我国160家医疗单位总共完成肾移植例数近10万余例次，人/肾1年存活率分别为95.6%/93.0%，5年为87.5%/82.0%。
　　2010年，我国开始心脏死亡器官捐献工作试点，在取得一定成绩和经验后，于2013年在全国推行公民逝世后器官捐献（DCD），并于2015年1月1日起，全面停止传统来源的尸体器官捐献，除了活体亲属器官捐献外，DCD器官捐献是我国唯一合法的器官来源。与此同时，2010年中国人体器官分配与共享计算机系统（COTRS）上线试行，随后肾移植后科学登记系统（CSRKT）的应用，标志着我国器官移植事业进入了大数据时代。
　　近日，《中国器官移植发展报告（2020）》发布显示，2015～2020年，我国公民逝世后器官捐献累计完成29334例，每百万人口器官捐献率从2015年的2.01%升至2020年的3.70%，其中2018年最高，达到4.53%；器官捐献与移植数量均居世界第2位。


3　展望
　　经过全球众多临床专家和科研工作者百余年的艰辛探索与实践，如今肾移植手术的临床技术已经相当成熟，术后免疫抑制方案能够有效减少肾移植排斥反应，为越来越多终末期肾病患者带来了生存的希望。2007年5月我国颁布了《人体器官捐献与移植条例》，进一步规范器官捐献移植系统的各部门职能，建立了一个更加高效透明公平的器官捐献移植体系。与此同时，随着DCD理念在社会上不断推广，越来越多的人愿意主动成为一名器官捐献者，在极大程度上推动了肾移植事业的发展。尽管目前我国肾移植事业的发展仍面临着器官来源短缺、移植术后并发症、移植后长期肾病合并慢性病、合并感染等一系列问题和挑战，通过多部门的共同努力、临床医生的探索实践、科研人员的不懈努力下，肾移植领域所面临的挑战终将会转化为机遇，让新技术与新理论的不断创新与更迭，为更多患者带来生存的希望。


参考文献　略


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：谢振华,张曙伟,唐莉,魏军军,陈亮亮,陈伟峰,翁国斌,姚许平.肾移植发展史的回顾与思考[J].现代实用医学,2022,34(11):1401-1403.


【链接】


肾移植的那些旧事儿——访郭应禄院士
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=40832


肝移植历史回顾
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=335


心脏移植历史
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=4169


胰肾联合移植治疗糖尿病的历史、现状及展望
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=72878