《肾脏移植受者血脂异常临床诊疗指南（2023版）》19条推荐意见概览

大光

　　血脂代谢异常是肾脏移植受者常见的并发症，也是导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和脑卒中等严重疾病的主要因素。高达60%的移植受者患有高脂血症，表现为总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）水平升高。与此同时，ASCVD已取代急性排斥反应，成为移植肾功能丧失和受者死亡的首位原因。

　　当前，国内尚缺乏关于肾脏移植受者血脂代谢的大规模、多中心、前瞻性、随机化流行病学研究。国际上，2004年美国发布了《肾移植受者血脂代谢障碍临床实践指南》。结合2007年国家卫生部发布的《中国成人血脂异常防治指南》，我国于2008年和2016年分别发布了《器官移植术后高脂血症临床诊疗指南》和《中国器官移植受者血脂管理指南》，并在2019年发布了《中国实体器官移植受者血脂管理规范》。国际上较有影响力的血脂管理指南包括：2018年美国心脏学院（ACC）、美国心脏病协会（AHA）发布的《血脂管理指南》，2019年欧洲卒中会议（ESC）和欧洲动脉粥样硬化协会（EAS）发布的《欧洲血脂异常管理指南》以及我国发布的《中国血脂管理指南（2023年）》。在前述指南和规范的基础上，中华医学会器官移植学分会组织制定了《肾脏移植受者血脂异常临床诊疗指南（2023版）》，于2024年3月发布。指南针对19个临床问题提出19条推荐意见，现摘录相关内容以供学习参考。

　　一、肾脏移植受者血脂异常的发病因素

　　1. 普通人共有因素
　　普通人群中血脂异常的发病因素众多，其中包括高血压（血压≥140/90mmHg或正在使用降压药）、糖尿病、肥胖（体质量指数，BMI≥28kg/m2）、代谢综合征、吸烟、年龄（男性≥45岁，女性≥55岁）、性别差异、激素替代疗法、不良的饮食习惯以及遗传因素。
　　ASCVD家族史，尤其是一级亲属中有其他ASCVD的病例（男性亲属发病＜55岁，女性亲属发病＜65岁），以及家族性高脂血症、肝病和系统性红斑狼疮等也是重要因素。
　　肾脏移植受者的原发疾病，如肾病综合征和慢性肾功能不全，同样是高脂血症的重要发病因素。超过60%的肾脏移植受者存在血脂异常，包括儿童肾脏移植受者在内。随着移植技术的进步，越来越多高龄患者有机会接受移植手术，这些高龄受者往往拥有更多血脂异常的危险因素。
　　与此同时，一些常用非移植相关药物也可导致血脂异常。升高LDL-C的药物：某些孕激素、合成代谢类固醇、达那唑、异维A酸、胺碘酮、噻嗪类利尿剂、噻唑烷二酮、苯氧酸（同时可引起严重高TG血症）。升高TG药物：口服雌激素、他莫昔芬、雷洛昔芬、维A酸、干扰素、β受体拮抗药（特别是非β1选择性药物）、非典型抗精神病药（氟扑来平、氯氮平、奥氮平）、苯氧酸（同时可升高LDL-C）、蛋白酶抑制剂、噻嗪类利尿药、罗格列酮、胆汁酸多价螯合剂、左旋门冬酰胺酶等。
　　2. 移植相关因素
　　免疫抑制剂能够影响脂质代谢途径，从而引起胆固醇和TG水平的不同程度升高，并具有剂量相关性。免疫抑制剂还可能引发高血压和新发糖尿病等代谢异常，增加ASCVD风险（表2）。常用的免疫抑制剂包括糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂（CNI，如环孢素和他克莫司）、雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi，如西罗莫司和依维莫司），这些药物对血脂的具体影响见表3。



　　二、肾脏移植术后血脂异常的确定和危险分层

　　临床问题1：肾脏移植受者术后何时开始检测血脂代谢指标，检测的频率应如何调整？
　　推荐意见1：建议肾脏移植术后前6个月每月检查一次血脂水平，6～12个月期间每1～3个月检查1次，之后每年至少检查1次。对于ASCVD高危者，应增加检查频率，并根据个体化需求进行血脂检测。（推荐强度B，证据等级2a）
　　推荐意见说明：
　　血脂平均水平是评估人群血脂流行特征趋势的重要指标。根据2018年的全国调查数据，我国成年人血清TC、LDL-C和TG的平均水平分别为4.8mmol/L、2.9mmol/L和1.7mmol/L。针对肾脏移植受者，虽然缺乏大规模调查数据，但多个中心的资料显示，其TC、LDL-C和TG水平普遍高于或与普通人群相似。鉴于我国成年人血脂异常的高发病率及儿童青少年血脂水平近十年显著上升，所有年龄段的肾脏移植受者均应进行血脂管理和诊疗。血脂异常最早在术后3个月内出现，且术后6～9个月时高脂血症的发病率达到最高。因此，应从围手术期开始密切监测血脂水平。

　　临床问题2：肾脏移植受者在进行血脂检测时，应包括哪些指标？
　　推荐意见2：推荐将TC、LDL-C、HDL-C和TG作为肾脏移植受者血脂检测的主要内容，首次检测还应包括脂蛋白(a)[LP(a)]（推荐强度A，证据等级1b）。
　　推荐意见说明：
　　血脂检测是发现血脂异常、评估ASCVD风险及确定干预策略的基础。大量观察性研究和临床试验证实LDL-C是ASCVD的主要致病性危险因素。所有成年人应根据需要进行包括TC、LDL-C、高密度脂蛋白（HDL-C）和TG在内的血脂检测。对于ASCVD高危群体，应根据个体化防治需求进行血脂检测。
　　血清脂蛋白(a)[LP(a)]浓度主要受遗传影响，以300mg/L作为风险评估的分界线，高于此水平的个体ASCVD风险增加。LP(a)升高是多种心血管疾病的独立危险因素，也常见于炎症反应、肾病综合征和糖尿病肾病等疾病中。因此，对肾脏移植受者进行血脂检测时，应至少进行一次LP(a)检测。

　　临床问题3：详细的脂蛋白亚组分检测是否能更好地评估肾脏移植受者的血脂异常？
　　推荐意见3：建议医疗条件允许和严重血脂异常的肾脏移植受者，进行详细的血清脂蛋白亚组分检测（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　由于理化、代谢和功能的差异导致LDL颗粒间存在一定的异质性。根据颗粒的大小和密度，LDL可分为大而轻、中间型及小而密的LDL（sdLDL）几种亚型，后者具有更强的促动脉粥样硬化作用。近年来对残余胆固醇（RC）的研究发现，RC与肾脏移植受者的ASCVD全因死亡率相关，可能成为未来血脂管理的一个重要指标。

　　临床问题4：肾脏移植受者应当如何确定血脂检测的指标及参考区间？
　　推荐意见4：推荐将LDL-C作为血脂检测的主要指标，TC、TG、HDL-C和非高密度脂蛋白作为次级指标（推荐强度A，证据等级1a）。
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植术后的血脂代谢特点使移植受者成为ASCVD的高危人群。因此，相对普通人群，对肾脏移植受者应实施更为严格的标准。在常用的血脂指标中，LDL-C与ASCVD发病风险存在显著的因果关系，故作为临床检测及治疗的首要指标。LDL-C是由极低密度脂蛋白（VLDL-C）转化而来，含有约50%的胆固醇，是血液中胆固醇含量最高的脂蛋白，对动脉粥样硬化具有较强的促进作用。
　　根据ASCVD风险的不同，LDL-C的适宜水平、提高的判断标准、启动降脂药物治疗的LDL-C水平及治疗目标也各不相同。对ASCVD低风险人群，血脂代谢的参考标准详见表4。推荐LDL-C正常参考值为＜3.4mmol/L，而将其控制在＜2.6mmol/L可进一步显著降低ASCVD风险。
　　非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）指血液中除HDL-C外所有脂蛋白中的胆固醇总和，包括VLDL、中间密度脂蛋白（IDL）、LDL和Lp(a)中的胆固醇，计算公式为：非HDL-C＝TC－HDL-C。非HDL-C计算简单，且结果稳定，受TG波动和进餐后影响较小，适合作为TG轻、中度升高人群的降脂目标。根据出现异常的血脂指标，血脂异常可进行简易的临床分类（表5）。



　　临床问题5：如何根据血脂指标和影响脂质代谢的继发性因素对肾脏移植受者的ASCVD风险进行分层？
　　推荐意见5：推荐肾脏移植受者根据既往ASCVD发病情况、血脂指标和影响脂质代谢的继发性因素，进行ASCVD风险分层（推荐强度A，证据等级1b）。
　　推荐意见说明：
　　对肾脏移植术后血脂异常的危险因素进行准确评估是制定治疗计划的关键环节。改善全球肾脏疾病预后组织（KDIGO）在《肾脏移植受者诊治临床实践指南（2009年）》中，建议将肾脏移植受者视为发生ASCVD事件的最高危人群。然而，目前仍缺乏能够进一步明确划分肾脏移植受者ASCVD风险的指南或大规模研究。为确定个性化的治疗目标和治疗强度，以利于病情分期和患者管理，本指南参考2023年版《中国血脂管理指南》，并根据ASCVD病史以及危险因素的等级和数量，对肾脏移植受者这一特殊人群进行风险分层。
　　肾脏移植术后血脂异常的危险因素评估步骤包括：
　　尚未发生ASCVD的受者，发生ASCVD的风险分为低风险、中风险和高风险三个层次。若符合以下两个条件之一，则直接归为高危群体，无需进行未来10年ASCVD发病风险的评估：LDL-C≥4.9mmol/L或TC≥7.2mmol/L；40岁以上并患有糖尿病。不满足以上两种情况的受者，在考虑是否需要进行降脂治疗时，应进行未来10年内ASCVD总体发病风险的评估，评估内容包括：①明确合并疾病的数量和程度，如高血压、糖尿病等；②导致继发性高血脂的医学因素，如激素替代治疗、免疫抑制剂治疗、移植物功能不全、蛋白尿（尤其是24h尿蛋白定量＞3g时）等；③是否存在明显的代谢异常因素，如肥胖、BMI超标等代谢综合征的症状，或有明确的代谢性疾病；④是否有家族性高脂血症或直系亲属中有早发冠心病或其他动脉粥样硬化性血管疾病的病史；⑤肾脏移植术后是否出现新发或复发的肾病综合征；⑥是否受到其他药物的影响。对于肾脏移植术后尚未发生ASCVD的受者评估具体详见表6。
　　已发生ASCVD的受者，根据其严重ASCVD事件的次数和高危险因素的数量进行肾脏移植术后ASCVD的整体风险评估。具体评估内容包括：（1）严重ASCVD事件：最近一年内有急性冠脉综合征（ACS）病史；既往有心肌梗死病史（除上述ACS病例外）；有缺血性脑卒中病史；有症状的周围血管病变，曾接受血运重建手术或截肢手术。（2）高危险因素：LDL-C≤1.8mmol/L时再次发生严重ASCVD事件；早发冠心病（男性≤55岁，女性≤65岁）；家族性高胆固醇血症或基线LDL-C≥4.9mmol/L；有冠状动脉旁路移植或经皮冠状动脉介入治疗史；糖尿病；高血压；吸烟。发生过两次或以上严重ASCVD事件，或发生过一次严重ASCVD事件且合并两个或以上高危险因素的受者，被归类为超高危人群，而其他发生过ASCVD的受者则被视为极高危人群。


　　临床问题6：如何考虑肾脏移植受者的肾小球滤过率对ASCVD分层的影响？
　　推荐意见6：肾脏移植受者发生移植肾功能不全，达到慢性肾功能不全（CKD）3～4期的，属于ASCVD高危人群（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：
　　2023年发布的《中国血脂管理指南》中新增了将CKD3～4期直接归类为高危的建议，这一变化反映了对肾脏疾病与心血管疾病之间密切关系的日益关注。在肾脏移植受者中，虽然大多拥有慢性肾病背景，对心血管疾病的风险较一般人群更高，但在接受肾脏移植后，受者的肾小球滤过率（GFR）通常在正常范围，缓解了肾脏疾病对于心血管疾病的不利影响，并不适合根据CKD3～4期病史将这类受者全部归为ASCVD高危人群。因此，本指南根据ASCVD的流行病学特征并参考临床专家的意见后，推荐仅在肾脏移植受者发生移植肾功能不全并达到CKD3～4期时，才将其归入高危类别。

　　三、肾脏移植受者血脂异常的预防与治疗

　　临床问题7：为预防高脂血症，肾脏移植受者应首先采取哪些措施？
　　推荐意见7：推荐肾脏移植受者接受预防知识宣传教育，并以治疗为目的改变生活方式（TLC），包括调整饮食结构、运动和改变不良生活方式，同时定期检测血脂水平（推荐强度A，证据等级1a）。
　　推荐意见说明：
　　定期检测血脂水平及评估血脂代谢状况对于肾脏移植受者的血脂管理至关重要。在血脂代谢管理方面，无论受者的血脂代谢是否异常，都应优先考虑非药物治疗措施，即以治疗为目的改变生活方式（TLC）进行干预。这包括合理饮食调整、增加体力活动、控制体重、戒烟以及限制饮酒等，其中饮食的调整对血脂的影响尤其显著。推荐富含蔬菜、水果和全谷物的饮食结构，同时包括低脂乳制品、禽肉、鱼类、豆类、非热带植物油和坚果。为预防血脂异常，建议减少饱和脂肪酸和反式脂肪的摄入，增加ω-3脂肪酸鱼油制剂和膳食纤维的摄入量。建议限制甜食、含糖饮料和红肉的摄入，确保饮食中饱和脂肪的占比为总热量的5%～6%，并尽量减少反式脂肪的摄入。饮食习惯还应根据个人的热量需求、食物偏好以及是否患有其他基础疾病（如糖尿病）进行个性化调整，并适度限制饮酒量。除饮食调整外，戒烟是非药物治疗的另一个关键环节，吸烟会降低HDL-C水平，加重血脂异常。
　　TLC是控制血脂异常的基本措施，已经开始药物治疗的受者，同时实施TLC可增强和巩固药物治疗的效果，预防病情的反复和加重。多项指南、荟萃分析及临床研究均认为，在使用降脂药物时长期坚持TLC，不仅可以调节血脂代谢，还能加强血压管理，进一步降低ASCVD的风险。通过综合以上措施，肾脏移植受者可在血脂管理方面取得显著的长期健康益处。

　　临床问题8：肾脏移植受者应如何限制油脂摄入总量，包括哪些饮食建议？
　　推荐意见8：推荐限制油脂摄入总量为每日20～25g。采用不饱和脂肪酸（植物油）替代饱和脂肪酸（动物油、棕榈油等）以减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入；选择能够降低LDL-C的食物，如植物甾醇（2g/d）、可溶性纤维（10～25g/d）。（推荐强度B，证据等级2b）
　　推荐意见说明：
　　维持均衡且健康的饮食对于保持正常的血脂代谢至关重要。与顺式脂肪酸相比，反式脂肪酸的摄入可能会加重血脂异常。此外，饮食中高胆固醇的摄入可能导致健康男性的总胆固醇和LDL-C水平升高。与此同时，增加水果、蔬菜、全谷物、膳食纤维及鱼类的摄入，有助于维持正常的血脂代谢。近期中国学者提出的“中国心脏健康膳食”模式在随机双盲平行对照饮食试验中显示，相较于传统膳食，该模式能显著降低血压及LDL-C水平。血清胆固醇是ASCVD的重要致病性危险因素，任何导致血清胆固醇水平升高的原因都可能增加ASCVD风险。因此，在推荐“中国心脏健康膳食”模式的同时，对ASCVD的中高危人群和高胆固醇血症受者应特别强调减少膳食中胆固醇的摄入，建议每日摄入胆固醇量应控制在300mg以下。

　　临床问题9：超重或肥胖的肾脏移植受者，应如何减轻体重以改善血脂代谢？
　　推荐意见9：建议超重或肥胖者减轻体重5%～10%以上；增加有规律的有氧运动，每周3～4次持续30分钟以上的锻炼，强度不低于最大心率的60%。（推荐强度B，证据等级2b）
　　推荐意见说明：
　　增加规律性的体力活动和限制饮酒量可改善血脂代谢。针对肥胖受者，应进行体重管理，体重每减轻10公斤，LDL-C和HDL-C水平分别可下降约0.2mmol/L和0.1mmol/L。前瞻性研究发现，肾脏移植受者若进行规律的运动锻炼（包括步行或跑步），每周3～4次，每次持续至少30分钟，且强度从最大心率的60%逐渐增加至80%，可显著提高HDL-C水平，同时其ASCVD风险与最大运动能力呈显著负相关。

　　临床问题10：肾脏移植受者血脂异常的治疗方案应如何制定和调整？
　　推荐意见10：推荐首先采用非药物治疗，包括饮食控制、运动等。若3～6个月内效果不佳，则在专科医生的指导下根据危险分层制定药物治疗方案和目标。（推荐强度A，证据等级1a）
　　推荐意见说明：
　　如果经过3～6个月的生活方式调整后，血脂水平仍未达到目标值，则应考虑采用降脂药物治疗。
　　他汀类药物是降低胆固醇水平的首选治疗方法，但不推荐使用高剂量的他汀类药物。推荐从常规剂量或中等强度的他汀类药物开始治疗。
　　对于不能耐受他汀类药物的受者，可考虑使用中成药血脂康作为降脂治疗的初始选择。在中国冠心病二级预防研究（CCSPS）及其他临床研究中，血脂康已显示出临床效益。
　　若他汀类药物无法使LDL-C达到目标水平，可考虑与非他汀类降脂药物联用，如胆固醇吸收抑制剂或前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂。
　　肾脏移植受者需要全面评估其血脂水平以及移植术后血脂代谢的异常风险因素，以制定个性化的血脂管理策略。在选择药物治疗时，应重视患者的安全性及药物对移植肾的潜在影响。

　　临床问题11：肾脏移植受者血脂异常干预的首要靶点是什么？
　　推荐意见11：推荐以LDL-C作为肾脏移植受者血脂异常干预的首要靶点，并根据危险分层制定降脂治疗的目标（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　血脂管理的目标值主要基于普通人群的大规模RCT研究和荟萃分析的结果，我国在2023年发布的血脂管理指南以LDL-C为防治ASCVD的首要干预靶点。在进行干预时，需同时考虑他汀类药物的潜在副作用与降低血脂的获益。
　　目前尚缺乏肾脏移植受者的大规模RCT和荟萃分析研究，也没有确切证据表明肾脏移植受者需要设定更为严格的血脂管理目标值。因此，本指南仍沿用针对普通人群设定的血脂管理目标值，为不同风险等级个体制定了LDL-C目标值（表7）。
　　在普通人群和肾脏移植人群中，LDL-C降幅越大，维持时间越长，ASCVD风险降低越显著。荟萃分析表明，LDL-C每降低1mmol/L，ASCVD事件降低20%～23%。在中危和高危的普通人群中，使用中等强度他汀类药物将LDL-C降至2.6mmol/L以下，可显著降低ASCVD风险或全因死亡率。对于极高危人群，二级预防的临床研究显示，将LDL-C降至1.8mmol/L以下能进一步显著降低ASCVD风险。荟萃分析显示，使用大剂量他汀类药物治疗后LDL-C降至1.8mmol/L以下的个体，LDL-C下降超过50%可作为加强降脂治疗的目标。因此，在确定LDL-C治疗目标时，应综合考虑治疗后LDL-C的绝对下降值和基线风险，根据基线ASCVD风险设定不同的LDL-C目标值，即基线风险越高，LDL-C的目标值应越低。
　　虽然早期指南提倡“TC或LDL-C越低越好”的治疗原则，但随着降脂药物，特别是他汀类药物的广泛应用，其安全性问题逐渐受到关注。2013年ACC/AHA的指南不再推荐设定具体治疗目标值，而是总结出四类可能从他汀类药物治疗中获益的人群，包括：①有明确ASCVD病史；②LDL-C≥4.94mmol/L；③年龄在40至75岁之间且患有糖尿病；④年龄在40至75岁之间，10年ASCVD风险≥7.5%。对于高风险的肾脏移植受者，早期使用他汀类药物同样可带来益处。有观点认为降脂治疗可能增加神经认知障碍风险，但这一观点未被大规模临床研究证实。鉴于我国在2023年发布的血脂管理指南仍然设定了降脂目标值，本指南继续保留对目标值的推荐。


　　临床问题12：诊断血脂异常且需要接受药物治疗的肾脏移植受者，首选哪类降脂药物？
　　推荐意见12：推荐首选他汀类药物，移植前已经接受他汀类药物治疗者，术后应继续应用（推荐强度A，证据等级1a）。
　　推荐意见说明：
　　在临床实践中，常用的降脂药物可分为五大类：他汀类、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂、贝特类和胆汁酸螯合剂。
　　得益于其良好的疗效和耐受性，他汀类药物已成为治疗血脂异常的首选药物，在中国、欧洲和美国的指南中均得到了明确推荐。作为3羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，他汀类药物通过抑制胆固醇合成的限速酶降低体内胆固醇的合成，并通过上调细胞表面低密度脂蛋白受体（LDLR）的数量，加速血清中LDL-C的清除，从而显著降低血清TC和LDL-C水平，同时能轻度降低TG并提高HDL-C水平。
　　在一般人群和肾脏移植受者中，大量循证证据证实他汀类药物有效改善血脂异常并显著降低心血管事件风险。最新荟萃分析发现，他汀类药物治疗可使全因死亡率降低9%，心肌梗死及脑卒中风险降低29%和14%。当前证据显示，早期应用他汀类药物有助于降低移植术后高脂血症的发生率，减少ASCVD的发病风险，且对肾功能无不良影响。他汀类药物可根据其疗效分为强效、中效和弱效三种（表8）。
　　荟萃分析指出他汀类药物不能改善慢性肾病患者肾脏疾病的结局，尽管有研究认为他汀类药物能够改善蛋白尿水平并降低肾衰竭风险，但在肾脏移植受者中尚缺乏相应研究。因此，暂不推荐以减少急性排斥反应和改善移植物生存为目的常规应用他汀类药物。合理的做法是将肾脏移植受者视为一个特殊风险群体，参考适用于普通人群的治疗指南，同时结合受者对药物的耐受性，制定个体化治疗目标。


　　临床问题13：肾脏移植受者在使用他汀类药物时应当注意哪些问题？
　　推荐意见13：他汀类药物与其他P450途径代谢的药物联合使用时，需关注药物不良反应及免疫抑制药物浓度水平。氟伐他汀与免疫抑制药物相互作用较弱，推荐优先使用。（推荐强度A，证据等级1b）
　　推荐意见说明：
　　在使用他汀类药物期间，需密切关注与其他药物之间的相互作用，特别是多数他汀类药物主要通过肝脏的细胞色素（CY）P450酶系代谢，包括CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6（表9）。通过CYP3A4途径代谢的他汀类药物与免疫抑制剂（如环孢素、他克莫司等）、抗真菌药、大环内酯类抗生素、钙通道阻滞剂以及其他药物（包括胺碘酮、吉非罗齐等）和西柚汁等联用时，可能增加肌病或肌溶解的风险。在与这些药物同时使用时，应监测不良反应，并避免使用大剂量的他汀类药物。
　　现有的他汀类药物中，氟伐他汀、普伐他汀与免疫抑制剂如环孢素等的相互作用较弱，在肾脏移植受者中可优先考虑使用，如血脂改善不理想，可更换为其他他汀类药物或联用其他非他汀类药物。


　　临床问题14：接受标准剂量他汀类药物治疗血脂仍无法达标的肾脏移植受者，胆固醇吸收抑制剂与他汀类药物联用能否改善预后？
　　推荐意见14：肾脏移植受者接受标准剂量他汀类药物治疗后，LDL-C仍无法达标，推荐在他汀类药物的基础上联用依折麦布（推荐强度A，证据等级1b）。
　　推荐意见说明：
　　除他汀类药物外，胆固醇吸收抑制剂也是临床上常用的降脂药物。代表性药物如依折麦布和海博麦布，主要作用于肠道刷状缘水平，通过与尼曼匹克C1蛋白相互作用，抑制饮食和胆汁中胆固醇的吸收，同时不影响脂溶性营养素的摄取。当与他汀类药物合用时，能够同时针对胆固醇的合成及吸收双重路径，产生协同降脂效应。研究表明，相较于单独使用他汀类药物，依折麦布与各类他汀类药物的联合使用可以额外将LDL-C降低15%至23%。若与中高强度的他汀类药物合用，LDL-C的降低幅度可超过50%，效果与高剂量他汀类药物相当，同时安全性与单用常规剂量他汀类药物相似。
　　有观点指出，对于血脂控制难度较大的肾脏移植受者，与大剂量他汀类药物相比，依折麦布与他汀类药物联用的副作用更低。前瞻性RCT研究与回顾性队列研究均提出，对于血脂控制不佳的肾脏移植受者，联合应用10mg/d的依折麦布相较于单独应用他汀类药物，可显著降低TC与LDL-C，同时不影响肾功能和CNI类免疫抑制剂的血药浓度。此外，心脏与肾脏保护研究（SHARP）和相关荟萃分析显示，辛伐他汀与依折麦布的联用能显著降低慢性肾脏病（CKD）患者的心血管事件风险。因此血脂控制不佳的肾脏移植受者，加用10mg/d依折麦布可在血脂代谢方面显著获益。

　　临床问题15：高甘油三酯血症或混合性高脂血症的肾脏移植受者，如何降低甘油三酯水平？
　　推荐意见15：推荐单独或在他汀类药物的基础上联用高纯度ω-3脂肪酸（4g/d），以降低甘油三酯水平（推荐强度A，证据等级1b）。
　　推荐意见说明：
　　ω-3脂肪酸主要包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）的鱼油制剂，其中二十碳五烯酸乙酯（IPE）为乙酯化的EPA。ω-3脂肪酸通过减少TG合成与分泌、加速TG从VLDL颗粒中清除，有效降低血清TG浓度。研究显示，ω-3脂肪酸（4g/d）可使TG为2.3～5.6mmol/L和≥5.6mmol/L患者的TG水平分别降低约20%～30%和≥30%，且不同成分的ω-3脂肪酸产品降低TG的疗效相似。在肾脏移植受者中进行的RCT研究也提示，补充ω-3脂肪酸虽不能改善肾功能，但可以降低血浆TG水平且安全性良好。综合一般人群和肾脏移植受者的研究，推荐TG升高的肾脏移植受者，可单独或在他汀类药物的基础上联用高纯度ω-3脂肪酸（4g/d）。
　　贝特类药物单药或联合他汀类药物治疗均可显著降低TG水平，但非诺贝特在肾功能不全的非移植患者中清除率显著下降，横纹肌溶解等副作用的风险增加；在使用环孢素的受者中与他汀类药物联用可能导致不良反应增加。因此肾脏移植受者应谨慎使用贝特类药物，不推荐与他汀类药物联合使用。当他汀类药物联合ω-3脂肪酸治疗未能有效控制高甘油三酯血症时，可以考虑低剂量使用贝特类药物，但必须密切监测移植肾功能，避免肾脏损伤及不良反应的发生。

　　临床问题16：他汀类药物降脂效果不佳或产生严重副作用的肾脏移植受者使用何种药物？
　　推荐意见16：他汀类药物降脂效果不佳时可单独使用或与他汀类药物联用PCSK9抑制剂，并密切监测不良反应（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　PCSK9抑制剂，通过阻止LDLR的降解促进LDL-C清除，已有单克隆抗体和小干扰RNA药物英克司兰钠在我国获批上市。该类药物在降低LDL-C方面显示出良好的疗效及较低的不良反应风险。在CKD患者中，依洛尤单抗（evolocumab）单药治疗在不同CKD分期患者中有效降低LDL-C水平；而他汀类药物与阿利库单抗（alirocumab）联用，相比联用依折麦布显示出更显著的降脂效果，同时未观察到肾功能随时间变化。在肾脏移植受者中，PCSK9抑制剂的使用已获得部分医疗中心的认可，适用于他汀类药物疗效不佳的情况，可单独使用或与他汀类药物联合使用，但需密切监测潜在的不良反应。
　　关于其他降脂药物，贝特类药物的使用已在前文提及；吉非罗齐无降低LDL-C的效果，与他汀类药物合用时可能增加横纹肌溶解或肌病风险。其它药物在肾脏移植受者中缺乏充足的安全性和疗效证据，暂不推荐使用。

　　临床问题17：移植肾功能不全的肾脏移植受者应当如何调整他汀类药物的剂量？
　　推荐意见17：建议肾脏移植受者根据GFR调整他汀类药物的剂量（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　2023版中国血脂管理指南推荐在应用他汀类药物达到预期疗效后，应持续长期使用，未发生严重不良反应则避免停用，以减少患者LDL-C的终身暴露量。在移植肾功能不全的受者中，他汀类药物在ASCVD风险的效果受肾功能影响。在轻至中度肾功能不全的受者中，他汀类药物治疗显著降低ASCVD风险。然而，在重度肾功能不全至接受透析治疗的CKD患者中，两项研究提示他汀类药物干预显著降低LDL-C，但对ASCVD发病和全因死亡率并未产生影响。
　　肾功能不全患者是他汀类药物引起肌病的高危人群，特别是当肾功能持续减退或GFR低于30ml/(min·1.73m2)时，发病风险与他汀类药物的剂量高度相关。因此，应根据移植肾功能和是否发生肌病等不良反应个性化调整用药方案，包括减少剂量、隔日服用或小剂量他汀类药物与非他汀类药物联用等，必要时考虑停用他汀类药物。具体而言，在肾脏移植术后肾功能基本正常[GFR≥30ml/(min·1.73m2)]的受者中，无需调整他汀类药物剂量，当GFR＜30ml/(min·1.73m2)时，可根据实际情况适当减少剂量，以避免不良反应（表10）。阿托伐他汀在肾功能不全的患者中无需调整剂量，可作为移植肾功能不全受者的首选药物。


　　临床问题18：肾脏移植受者应如何考虑他汀类以外降脂药物的相互作用及对移植肾功能的影响？
　　推荐意见18：应用他汀类以外的降脂药物时，需考虑其与免疫抑制剂和其他药物的相互作用，以及对移植肾功能的影响。若存在肾功能不全，建议选用对肾功能无影响或影响较小的药物。（推荐强度B，证据等级2b）
　　推荐意见说明：
　　除他汀类药物，本指南还涵盖了其他降脂药物，包括胆固醇吸收抑制剂、贝特类药物以及PCSK9抑制剂（表11）。
　　依折麦布的推荐剂量为10mg/d，与他汀类药物联用在肾脏移植受者中显示出良好的降脂效果和安全性，对轻至重度肾功能不全的受者，无需调整剂量。
　　贝特类药物可影响肾小球滤过率，且与环孢素或他汀类药物联用时可能增加不良反应，建议在移植肾功能不全的情况下降低剂量直至停止使用。
　　阿利库单抗作为一种新型的PCSK9抑制剂，降脂作用不因肾功能变化而减弱，也无需根据肾功能调整剂量，但在肾功能严重不全时应用的安全性尚不明确，须谨慎使用。


　　临床问题19：肾脏移植受者在接受降脂药物治疗时，如何调整免疫抑制方案？
　　推荐意见19：肾脏移植受者在接受充分降脂治疗后血脂仍无法达标时，建议在肾脏移植专科医生的评估和指导下，考虑风险和获益，以移植肾功能稳定为前提调整免疫抑制方案，并加强肾功能监测：①如使用mTORi类药物，可考虑更换为霉酚酸（MPA）类药物；②如使用CNI类药物，建议将环孢素更换为他克莫司；③谨慎地适当减少激素用量。（推荐强度B，证据等级2b）
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植受者的脂质代谢受到不同类型和剂量的免疫抑制剂的影响。RCT研究表明，糖皮质激素、环孢素和mTOR抑制剂（mTORi）等药物的使用可能导致或加剧血脂异常。联合使用他克莫司或环孢素及MPA类药物的低风险移植受者，早期停用糖皮质激素虽然可以改善脂质代谢，但经活检证实的急性排斥反应发生率相比标准剂量糖皮质激素显著增加。在CNI类药物中，与使用环孢素的肾脏移植受者相比，使用他克莫司的受者高脂血症的风险较低；对于已经患有高脂血症的受者，将环孢素替换为他克莫司也能有效降低胆固醇和血脂水平。尽管mTORi类药物能改善移植肾功能，但也增加了移植受者发生脂质代谢异常的风险，导致血浆中TC和TG水平升高，这种现象与药物剂量呈依赖关系。与使用mTORi的肾脏移植受者相比，使用MPA类药物的肾脏移植受者在预后方面基本相同，但高脂血症的发生率显著降低。
　　值得注意的是，更换或减少免疫抑制剂可能会改变免疫状态，增加排斥反应的风险。因此，仅在其他方法无法有效控制高脂血症，相关并发症风险极高时，才能在充分评估移植肾状态后，慎重考虑调整免疫抑制剂。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献。
原文地址：中华医学会器官移植学分会（2024-03-22）
https://mp.weixin.qq.com/s/9x0mju6FxGfPLb8B9eONHg

【链接】

中国实体器官移植受者血脂管理规范（2019版）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=86282

中国器官移植受者血脂管理指南（2016版）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=73081

肾移植术后高脂血症临床诊疗指南（2008年）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=34464

成人实体器官移植受者血脂异常的处理
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=86305

胆红素，肾移植的新疗法？
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=76347