《移植肾慢性损害临床诊疗指南（2023版）》21条推荐意见概览

大光

　　移植肾慢性损害（chronic allograft injury, CAI）一般在肾脏移植后的中长期阶段出现，导致移植肾脏功能逐渐下降，影响移植肾脏和受者的长期存活。CAI存在多种病因，损伤各异且可能相互交织，临床表现复杂，这些特点给CAI的诊断和治疗带来挑战。
　　中华医学会器官移植学分会组织制订《移植肾慢性损害临床诊疗指南（2023版）》，于2024年4月发布。本指南系统总结CAI的病因、临床诊断和鉴别诊断、治疗策略、预后和随访方案，针对17个临床问题提出21条推荐意见。现摘录相关内容以供学习参考。


　　一、CAI的病因


　　临床问题1：CAI的致病因素有哪些？
　　推荐意见1：肾脏移植受者术后发生CAI的原因复杂，在判断病因时，推荐参考两大类因素，包括免疫学因素和非免疫学因素（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：
　　CAI的原因包括免疫学因素和非免疫学因素两大类。
　　免疫学因素涉及细胞介导的排斥反应和抗体介导的排斥反应两大类，包含反复发生的急性（活动性）排斥反应损伤的远期影响、慢性活动性或慢性排斥反应的损伤。
　　非免疫学因素包括供者年龄及基础疾病所致的供肾预存性病变、缺血再灌注损伤、钙调磷酸酶抑制剂（CNI）肾脏毒性、原发性肾小球疾病复发、病毒感染（BK病毒、EB病毒、巨细胞病毒、乙肝病毒等）、代谢性疾病（糖尿病、高脂血症、高尿酸血症等）、移植后高血压等多种因素。


　　临床问题2：哪些供者因素可以导致CAI的发生？
　　推荐意见2：年龄、基础疾病、病毒感染、获取前肾功能及缺血时间等供者因素可导致CAI的发生，建议临床重点关注（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　据美国器官获取和移植网络（OPTN）2011年年报统计，65岁以上尸体供者的供肾，在移植后随访期间失功率最高。
　　供者高血压和心血管疾病降低移植物存活率。
　　2020年美国器官获取和移植网络/移植受者科学登记处（OPTN/SRTR）注册研究结果显示：急性肾损伤（AKI）供肾肾脏移植受者的移植肾功能延迟恢复（DGF）发生率较无AKI供肾脏移植受者更高。
　　与非糖尿病（DM）供者相比，DM供者供肾肾脏移植的DGF发生率显著增加。与非DM供者相比，DM供者供肾肾脏移植的移植物存活率和受者存活率均显著降低。供者DM病程越长，死亡删失的移植肾存活率越低。
　　巨细胞病毒和EB病毒感染（供者阳性，受者阴性），将导致术后移植肾丢失率增加。
　　器官获取前终点血肌酐≥1.5mg/dl是影响DGF发生的独立风险因素，而发生DGF的病人，1年和3年移植物存活率显著降低。
　　供肾冷缺血和热缺血时间越长，术后发生DGF风险越高，移植肾功能和远期存活率越差。


　　二、CAI的诊断和鉴别诊断


　　临床问题3：CAI的临床诊断要点有哪些？
　　推荐意见3：建议参考以下5个临床诊断要点，包含病史、临床表现、实验室检查、影像学检查及移植肾脏活检病理学（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：
　　出现CAI的移植受者的病史包括术后时间、移植后病情的变化过程等；临床表现主要包括尿量减少、体重增加、水肿等。
　　CAI的实验室检查结果可包括：血肌酐水平（爬行性升高/快速升高）、蛋白尿、病原学检查、无创检测[群体反应性抗体（PRA）、供者特异性抗体（DSA）、肾小球肾炎相关抗体、细胞游离DNA、多种体液/尿液中相关分子/基因组合等]等。
　　影像学检查以移植肾脏彩色多普勒超声检查为主，可表现为肾脏血流减少、灌注不良等，也可包含其他系统和器官（心脏、肝脏等）的影像学检查。
　　CAI的病理学特征主要是间质纤维化和肾小管萎缩，严重时出现慢性移植物动脉血管病、肾小球硬化、慢性小动脉管壁硬化及管腔狭窄等，不同病因所致的病理学改变各有特点。以上各种表现可以单独出现，也可能序贯或协同出现；程度可能隐匿、轻微，也可能严重。在诊断和鉴别诊断时，需要在活检病理学特征的基础上，密切结合各项临床检查结果进行细致分析。
　　CAI的病因复杂，临床和病理表现多样且轻重程度不一，给CAI的诊断和治疗带来挑战。


　　临床问题4：CAI包含哪些鉴别诊断？需要使用哪些诊断方法？
　　推荐意见4：建议以导致CAI的病因诊断作为鉴别诊断的要点，诊断方法应结合临床表现、实验室检查、影像学检查及活检病理学诊断（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　CAI的病因复杂，已在临床问题1和2中详细讨论。鉴别诊断主要是不同病因之间的判断，具体包括免疫学和非免疫学因素两大类。以上不同原因所致CAI的鉴别诊断方法包括临床表现、实验室检查、影像学和病理学。需要注意的是部分不同病因所致CAI的实验室检查和影像学可能会呈现相同的结果，因此活检病理学检查在诊断和鉴别诊断中是不可缺少的。通过移植肾脏病理学改变的特征，有助于区分不同病因。因此，在对CAI进行诊断和鉴别诊断时，应该将临床诊断和病理学诊断相结合。


　　临床问题5：如何鉴别CAI和移植肾脏急性损伤？
　　推荐意见5：建议结合病史、临床表现、治疗效果和病理学分析进行鉴别诊断（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见6：活检病理学诊断可以为CAI和急性损伤的性质及病变程度提供直接依据，推荐行移植肾穿刺活检鉴别CAI和移植肾脏急性损伤（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　CAI和移植肾脏急性损伤（包括急性T细胞介导的排斥反应、活动性抗体介导的排斥反应和缺血再灌注损伤所致的急性肾小管损伤）的临床表现可能相似，都可以出现血肌酐升高、蛋白尿等。反复发生的急性损伤将导致慢性损伤，急性损伤和慢性损伤可能合并存在，二者在发病时间上也可能存在重叠。因此，鉴别CAI和急性损伤需要综合考虑多种因素。一般情况下，急性损伤可能存在诱因，细致询问病史有助于诊断。急性损伤导致的肾功能减退可能进展更快，在接受相应治疗后，恢复时间可能更短，恢复程度也可能更好。
　　在结合临床资料的基础上，病理学诊断对鉴别CAI和移植肾脏急性损伤具有重要价值。一般而言，CAI的病理学主要表现为：慢性移植物动脉血管病、肾小球硬化、间质纤维化及肾小管萎缩、慢性小动脉管壁硬化及狭窄等。同时，不同病因也可表现出各自的病理学特征。急性损伤的病理学表现主要包括：急性T细胞介导的排斥反应（间质炎症浸润、肾小管炎和动脉内膜炎）和活动性抗体介导的排斥反应（微血管炎、动脉内膜炎和部分病例C4d阳性），以及缺血再灌注损伤（如有效血容量下降导致的肾前性损伤）所致的急性肾小管损伤。因此，通过病理学诊断可以明确病变的性质和程度，以更准确地鉴别CAI和急性损伤，从而进一步指导后续治疗和评估预后。


　　临床问题6：CAI是否必须进行活检病理学诊断？是否应该开展程序性活检？
　　推荐意见7：在诊断CAI时，推荐进行活检病理学诊断（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见8：有条件的情况下，推荐进行程序性活检，如实施程序性活检存在困难，推荐实施监视性活检，监视性活检在临床上的可操作性相对更好（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　CAI病因复杂，仅依据病史和临床资料，难以准确判断其病因及其损伤持续的时间和程度。因此，对各种因素所致的CAI，均推荐及时进行活检病理学诊断。肾脏活检病理学诊断有助于早期发现及明确致病因素，有助于判断慢性病变的程度，以指导临床医生对受者进行针对性的治疗，并协助评估预后。
　　由于受者的依从性和接受程度有限，以及程序性活检固有的有创性、增加受者各类风险和增加医疗费用等缺点，在临床实践中，普遍实施程序性活检尚存在困难。但是，对高度怀疑存在CAI的受者，在出现相应的临床表现时，实施监视性活检既是必要的，也是可行的。这种监视性活检，可以依据病情，在CAI的诊断和治疗前后的短期内实施，以达到明确诊断和指导治疗的效果，有利于避免多次程序性活检的不足。


　　临床问题7：不同病因导致的CAI是否具有不同的病理学特征？
　　推荐意见9：在诊断CAI时，各种免疫学因素和非免疫学因素所致的CAI在活检病理学改变上存在差异，建议关注不同病因所呈现出的不同病理学特点（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　免疫学因素所致的CAI，在活检中可见慢性活动性T细胞介导的排斥反应、慢性活动性抗体介导的排斥反应、慢性抗体介导的排斥反应等相应病理学特征。慢性活动性T细胞介导的排斥反应的主要病理学特征包括慢性移植物动脉血管病和不同程度的肾间质纤维化及其肾小管萎缩（IF/TA），以及在IF/TA区域内持续存在的单个核炎症细胞浸润；慢性活动性或慢性抗体介导的排斥反应的病理学特征主要表现为微血管的慢性损伤，包括以肾小球基底膜增厚及双轨为特征的慢性肾小球病和肾小管周毛细血管基膜多层，同时部分病例也可见慢性移植物动脉血管病改变。对免疫因素所致的CAI，推荐在活检病理学诊断中依据Banff 2019标准对排斥反应相关的慢性病变予以评分，以便更精确地指导临床治疗和预后评估。
　　非免疫学因素病因多样，包括缺血再灌注损伤、CNI肾脏毒性、各种复发和新发的肾小球疾病、病毒感染、代谢性疾病（糖尿病肾病等）和移植后高血压等。部分非免疫学因素损伤可能缺乏特异的组织病理学表现，因此，需要在活检的基础上，紧密结合临床相应的检查结果，细致分析和明确病因。对于缺血再灌注损伤，其病理学特征为肾小管上皮细胞水肿和细胞核消失，严重者可导致肾小管上皮坏死脱落及肾小管基膜裸露。细微动脉管壁的结节样透明样变提示可能存在CNI肾脏慢性毒性损伤，需要结合受者血药浓度水平，予以综合分析。对于复发性/新发性肾小球疾病，移植肾活检是不可缺少的，需要结合光镜、免疫荧光病理和电镜进行全面分析，以对特定肾病类型予以诊断和鉴别诊断。对于多瘤病毒感染者，需要在活检组织中予以SV40T免疫组化染色，结合受者血、尿多瘤病毒检测予以综合诊断。对于糖尿病肾病受者，病理学特征表现为细小动脉硬化和肾小球结节样硬化。对于肾脏移植术后高血压受者，活检中往往可见小动脉管壁全周透明样变（硬化），需要结合术后血压情况予以分析。
　　总体而言，虽然导致CAI的病因是多方面的，但结合临床表现和组织活检的发现，一般能够对致病因素予以及时和明确的诊断，有利于及时采取相应的治疗措施，从而在最大程度上延缓慢性病变的进程，并有助于更准确地判断预后。


　　三、CAI的治疗策略


　　临床问题8：与排斥反应相关的CAI可以采用哪些治疗策略？
　　推荐意见10：排斥反应包括细胞介导的排斥反应和抗体介导的排斥反应两大类，推荐在活检病理学诊断的基础上，根据具体排斥反应的类型选择相应的治疗方案（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　反复发生的急性排斥反应或者各类慢性排斥反应均会导致CAI。慢性排斥反应包括细胞介导的和抗体介导的两大类。前者为慢性活动性T细胞介导排斥反应；后者为慢性活动性抗体介导排斥反应和慢性抗体介导排斥反应。以上不同排斥反应的治疗策略，是在活检明确诊断的前提下，依据其致病机制予以针对性治疗。在本系列指南《肾脏移植排斥反应临床诊疗指南》中有详细解释和说明。


　　临床问题9：CNI肾脏毒性相关的CAI可以采用哪些治疗策略？
　　推荐意见11：推荐减少CNI药物剂量，或者停用CNI药物，替换为其他类型免疫抑制剂（推荐强度A，证据等级1b）。
　　推荐意见说明：
　　降低CNI药物用量，调整至相对较低的目标水平，有助于减轻CNI药物肾毒性，但要注意可能增加排斥反应的风险。
　　对于环孢素肾毒性引起的CAI，可以考虑将环孢素转换为肾毒性相对较小的他克莫司。
　　如果需要停用CNI药物，对于eGFR＞40ml/（min·1.73m2）同时尿蛋白肌酐比＜500mg/g的受者，可使用mTORi替换CNI药物，在术后2年时mTORi组受者和移植物存活率均优于CNI组。然而，另一项研究发现，从他克莫司转换为mTORi，在术后18个月时，mTORi组移植肾功能并无显著优势，同时排斥反应和感染的发生率更高。
　　此外，一项多中心、随机对照研究发现以贝拉西普为基础的免疫维持方案和以环孢素为基础的免疫维持方案比较，在肾移植术后1年内，贝拉西普组受者移植肾脏功能优于环孢素组，同时，CAI的发生率低于环孢素组。在另两项BENEFIT和BENEFIT-EXT临床试验中，研究者也发现贝拉西普组术后远期移植肾脏的功能优于环孢素组，其降低新生DSA和移植前预存DSA的水平也要优于环孢素组，但要注意术后急性排斥发生率贝拉西普组更高。一项单中心回顾性研究发现，比较肾脏移植术后贝拉西普和他克莫司免疫维持方案的疗效差异，术后4年贝拉西普组移植肾脏功能优于他克莫司组，但贝拉西普组急性排斥反应发生率更高。
　　除了以上提到的免疫抑制剂切换方案外，还有很多相关的临床研究已经发表或正在进行。在本系列指南中有专门针对免疫抑制剂的指南《肾脏移植免疫抑制治疗指南》，可以进一步参考。


　　临床问题10：如何制定原发性肾小球疾病复发导致CAI的治疗方案？
　　推荐意见12：肾脏移植后原发性肾小球疾病复发将导致CAI，具体包括：IgA肾病、局灶节段肾小球硬化、膜性肾病及C3肾小球病等，推荐根据原发性肾小球疾病的类型制定治疗方案（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植后原发性肾小球疾病复发将导致CAI，影响移植肾的长期存活。具体原发性肾小球疾病的类型包括：IgA肾病、局灶节段肾小球硬化、膜性肾病、C3肾小球病等。不同原发肾病的治疗方案在本系列指南《移植肾原发性肾小球疾病复发临床诊疗指南》中有详细解释和说明，在本指南中不再重复讨论。


　　临床问题11：如何制定常见的病毒感染导致CAI的治疗方案？
　　推荐意见13：肾脏移植术后的病毒感染可能导致CAI，具体病毒种类包括BK病毒、巨细胞病毒、肝炎病毒及EB病毒等，推荐根据所感染病毒的类型确定治疗方案（推荐强度A，证据等级1b）。
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植术后多种病毒感染都可能导致CAI，最终影响移植肾的长期存活。具体病毒感染的类型包括BK病毒、巨细胞病毒、肝炎病毒及EB病毒等。不同病毒感染的治疗方案在本系列指南《肾脏移植受者BK病毒感染和BK病毒性肾病临床诊疗指南》、《肾脏移植受者巨细胞病毒感染临床诊疗指南》、《肾脏移植受者乙型肝炎病毒感染临床诊疗指南》、《肾脏移植受者丙型肝炎病毒感染临床诊疗指南》和《肾脏移植受者EB病毒感染和淋巴增殖性疾病临床诊疗指南》中有详细解释和说明，在本指南中不再重复讨论。


　　临床问题12：如何制定代谢性疾病导致CAI的治疗方案？
　　推荐意见14：肾脏移植受者糖代谢异常或原发/新发糖尿病、高脂血症和高尿酸血症都可能导致CAI的发生，推荐根据代谢性疾病的类型确定治疗方案（推荐强度A，证据等级1a）。
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植受者糖代谢异常或原发/新发糖尿病、高脂血症和高尿酸血症都可能导致CAI。不同代谢性疾病的治疗方案在本系列指南《肾脏移植受者糖尿病临床诊疗指南》、《肾脏移植受者血脂异常临床诊疗指南》和《肾脏移植受者高尿酸血症临床诊疗指南》中有详细解释和说明，在本指南中不再重复讨论。


　　临床问题13：如何设定肾脏移植受者血压管控目标？
　　推荐意见15：对于≥18岁受者，建议将血压维持在＜130/80mmHg的水平；对于＜18岁受者，建议将血压维持在小于与相同年龄人群第90百分位的水平（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　研究发现，亲属肾脏移植术后一年内，受者血压水平与移植肾存活情况密切相关。但肾脏移植后血压控制的具体标准目前尚无定论。考虑到高危人群，比如：慢性肾脏疾病患者，其血压控制水平更加严格。因此，对于肾脏移植后高血压的控制水平可参考高危人群的控制标准。此外，本系列指南中有关于移植术后高血压的指南《肾脏移植受者高血压临床诊疗指南》，可以进一步参考。


　　临床问题14：治疗CAI是否可以选择辅助性药物？
　　推荐意见16：在治疗CAI过程中，建议可以适当选择使用辅助性药物，以期获得一定程度的肾脏保护效果（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植术后可以选择辅助性药物进行治疗，可能有助于改善移植肾脏功能，提高移植肾脏远期存活率。辅助性药物包括：治疗蛋白尿类药物、改善微循环类药物、调整凝血机制或血小板功能药物等。同时，要注意减少或避免使用可能存在肾毒性的药物。需要注意的是，不同的药物可能会以个体化的方式影响CNI类药物的血药浓度，也可能具有其他副作用。因此，建议针对不同的病因选择不同的、合适的药物。


　　临床问题15：如何判断CAI的进展程度和预后？
　　推荐意见17：建议监测临床指标的变化趋势（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见18：建议同时进行移植肾脏活检，结合病理改变以综合判断（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　临床上对于CAI轻度、中度和重度的界定目前并无统一标准。在CAI的治疗过程中，对于受者血肌酐持续升高、eGFR持续下降或者蛋白尿持续增加未见明显好转者，需要结合活检病理学的量化评分，以进一步明确判断病变程度。
　　CAI的临床表现程度与病变程度往往不一致，因此在完善CAI诊断时，除了临床表现和常规的检验检查项目以外，推荐进行移植肾脏活检，一方面明确致病因素，另一方面协助判断CAI的活动性病变及其慢性病变的程度。CAI本身是多种因素的共同结局，目前对CAI病理学特征的系统分级尚未建立统一标准，但在活检基础上，结合不同病因所致的CAI各自的病理学特点，参考现有的国际肾病分级与分期标准，有助于对CAI病理学表现进行病变程度分级。比如：排斥反应所致的CAI可依据Banff标准中的相应病变评分予以明确的轻、中或重的程度分级；对非免疫性因素所致的非特异性间质纤维化和肾小管萎缩，也可以依据Banff的慢性病变评分予以分级；IgA肾病牛津分型采用的MEST分型标准可以用来预测疾病进展的风险程度等。此外，不是所有病因所致CAI的病理学表现都能够进行分级。对于CAI病理学特征的系统分级，仍然需要在今后的医学实践过程中不断探索。


　　临床问题16：如何制定适宜的治疗策略以预防CAI进展到中重度阶段？
　　推荐意见19：建议移植后关注CAI的危险因素，做到早发现、早诊断、早治疗和精准治疗，阻止或延缓其进展到中重度阶段（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：
　　临床上对于中重度CAI并无明确的分级标准。在治疗后，如果CAI未缓解，则需要结合活检和病理学分析来判断疾病的进展程度，这在临床问题15中已有明确阐述。
　　由于CAI病因复杂，因此，对于移植肾脏组织损伤比较轻的CAI，可以根据不同病因实施相应的治疗方案。但对于组织损伤比较重的CAI，组织的慢性损伤往往难以逆转，能够得到有效治疗的仅是急性和活动性病变，过于积极的治疗并不能增加受者的临床获益。因此，对于移植肾脏损伤，要根据不同病因导致组织损伤的特点和程度，制定适宜的治疗方案。争取做到早发现、早诊断、早治疗、精准治疗，阻止或延缓其进展到中重度CAI。


　　四、CAI的随访


　　临床问题17：发生CAI以后，如何加强随访措施？
　　推荐意见20：推荐受者在肾脏移植术后进行规律复查，在出现肾功能不稳定时，酌情增加随访频率（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见21：建议在发现CAI后，除常规随访项目外，应针对相应病因进行相关检查（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植患者术后通过规律复查，严密监测移植肾脏情况和受者全身情况，有利于移植肾功能的稳定和长期存活。在术后早期，移植肾功能易受多种因素影响。而随着术后时间延长，移植肾功能趋于稳定，随访间隔时间可适当延长。但是，当移植肾功能出现不稳定，或出现各种并发症及其它临床事件时，需要提高复查频率，而不能仅根据术后时间确定复查间隔。具体复查频率建议如下：肾脏移植术后1～3个月，每周复查一次；术后4～6个月，每2～3周复查一次；术后7～12月，每3～4周复查一次；术后12～24个月，每月复查1次或每季度复查2次；术后3～5年每1～2月复查1次，术后5年以上至少每个季度复查1次。对于术后移植肾功能不稳定的患者，根据病情变化及时调整复查频率。
　　肾脏移植术后常规随访内容包括以下三个方面：
　　1. 病史采集：结合病因，了解生命征、尿量、体重、药物使用情况（包括免疫抑制剂、降压药等）、移植肾情况、其他全身和局部相关症状（眼睑或脚踝水肿等）。
　　2. 实验室检查：结合病因，检查血常规、尿常规、肝功能、肾功能、电解质、血糖、血脂、免疫抑制剂浓度、病原学（EB病毒、BK病毒、巨细胞病毒、肝炎病毒等）、肿瘤标志物等，必要时行尿白蛋白/肌酐比值或者24小时尿蛋白定量检测。
　　3. 其他检查：根据受者检验和检查结果的情况，结合病因，选择相应的复查项目，例如：移植肾活检穿刺、移植肾脏彩超、自体肾脏彩超、CT/PET-CT/MRI、心脏彩超、ECG、心功能检测、呼吸系统检测、消化系统检测、血液系统检测等。
　　当出现CAI后，在常规随访内容基础上，都应该实施移植肾脏穿刺活检和病理学分析。此外，建议根据不同病因实施相应的检查，具体随访方案见下（表2）。



本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献。
原文地址：中华医学会器官移植学分会（2024-04-11）
https://mp.weixin.qq.com/s/jxc4JuCKBZg8oYZRsmEOqQ
原文通信作者：宫念樵（华中科技大学同济医学院附属同济医院　Email：nqgong@tjh.tjmu.edu.cn）


【链接】


《肾脏移植远期系统并发症临床诊疗指南（2023版）》40条推荐意见概览
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89686


《肾脏移植长期健康管理指南（2023版）》39条推荐意见概览
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89699