《实体器官移植后糖尿病患者降糖药物应用专家共识（2024版）》18条推荐意见概览

大光

　　器官移植后糖尿病（post-transplantationdiabetesmellitus，PTDM）指实体器官移植后稳定状态下，血糖升高达到糖尿病诊断标准，是实体器官移植后常见并发症。

　　2016年中华医学会器官移植学分会、中国医师协会器官移植医师分会发布的《中国器官移植术后糖尿病诊疗指南》及2023年中国康复医学会器官移植康复专业委员会发布的《成人实体器官移植后糖尿病管理专家共识》为规范PTDM的诊治与管理发挥了积极指导作用。近年来，随着新型降糖药物二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）及新的血糖监测技术不断涌现，国内外有关PTDM诊治的临床研究与实践都取得了重要进展，新的临床证据持续积累，迫切需要将这些证据用于指导PTDM患者的规范化管理。为此，中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会、中华医学会糖尿病学分会与北京医学会糖尿病学分会共同组织专家编写了《实体器官移植后糖尿病患者降糖药物应用专家共识（2024版）》，由《器官移植》、《中华糖尿病杂志》、《中华内分泌外科》于2024年4月同步发表。本共识主要内容包括PTDM的流行病学、危害、筛查、诊断、血糖监测、降糖药物的应用等，重点阐述了降糖药物在不同种类器官移植中的推荐意见、安全性（对肝肾功能的影响）及其与免疫抑制剂的相互作用等。现摘录相关内容以供学习参考。


　　一、PTDM的流行病学特点和危害


　　推荐意见1：PTDM患病率高，危害严重，增加移植物功能丧失及感染风险，严重影响移植受者的长期生存，需要高度关注。应注重筛查，及时诊断，全程随访管理（A级推荐，2a类证据）
　　推荐意见2：PTDM常合并多重心血管疾病危险因素，包括高血压、血脂紊乱、高尿酸血症、肥胖、慢性肾功能不全等，应对PTDM患者易并发的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）多重危险因素进行筛查、评估及综合管理，以提高其长期生存率及生活质量（A级推荐，2a类证据）
　　说明：
　　随着器官移植受者人数的增加，PTDM患病人数逐年增加，移植受者PTDM的患病率因诊断标准不一致和移植器官种类不同而略有差异，肾移植受者为2%～50%，心脏移植受者为20%～30%，肝移植受者为20%～40%，肺移植受者为20%～40%。
　　PTDM患病的高危因素，除肥胖、年龄、易感基因、糖尿病家族史等传统危险因素外，还存在移植特有的相关危险因素，包括免疫抑制剂（如糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂）的应用、病毒感染、移植后体重增加等。
　　PTDM导致移植受者感染及移植器官功能丧失风险增加，罹患ASCVD风险升高及移植受者生存率下降，严重影响其预后。此外，器官移植受者中血糖异常合并其他心血管疾病危险因素情况如高血压、血脂异常、肥胖等显著高于血糖正常人群。肾移植受者高血压患病率＞70%，血脂异常患病率超过60%，肥胖患病率在30%以上（病态肥胖为10%），严重影响移植受者的预后。肾移植受者的心血管死亡风险是一般人群的10倍，而致死性或非致死性心血管事件的患病率高出一般人群50倍。
　　由于PTDM患病率高、常合并多重心血管疾病危险因素，给器官移植受者的预后带来诸多不良影响，因此临床亟须早期筛查和诊断PTDM，并进行综合规范管理，以提高器官移植受者长期生存率及生活质量。


　　二、PTDM的诊断和筛查


　　推荐意见3：PTDM的诊断需在免疫抑制剂维持治疗阶段、无应激、移植物功能稳定状态（＞术后45d）下进行，不包括术前已诊断的糖尿病及术后一过性高血糖。诊断标准同WHO糖尿病诊断标准，不建议单独使用糖化血红蛋白（HbA1c）诊断PTDM，特别是移植术后1年内（B级推荐，2a类证据）
　　说明：
　　PTDM既往被命名为器官移植后新发糖尿病（NODAT），由于存在部分移植受者在移植前已患糖尿病，但未在术前得到有效筛查及诊断，因此应用NODAT进行命名并不准确。因此2014年移植后糖尿病国际共识会议建议，由于在移植前无法做到有效筛查糖尿病，以NODAT定义并不准确，应将其更名为PTDM，指器官移植后新诊断的糖尿病，包括在移植前存在但未被诊断的糖尿病。
　　PTDM的诊断需在免疫抑制剂维持治疗阶段、无应激、移植物功能稳定状态（＞术后45d）下进行，包括移植前未被诊断的糖尿病，不包括术前已诊断的糖尿病及术后一过性高血糖。诊断标准同WHO糖尿病诊断标准，即具有糖尿病典型症状（包括烦渴多饮、多尿、多食、不明原因体重下降）且存在以下4项指标之一即可诊断为PTDM。（1）随机血糖≥200mg/dl（11.1mmol/L）；（2）空腹血糖（FPG）≥126mg/dl（7.0mmol/L）；（3）口服葡萄糖耐量试验（OGTT）糖负荷后2h血糖≥200mg/dl（11.1mmol/L）；（4）HbA1c≥6.5%。
　　推荐在采用标准化检测方法且有严格质量控制（美国国家糖化血红蛋白标准化计划、中国糖化血红蛋白一致性研究计划）的医疗机构可应用HbA1c作为诊断标准，合并影响HbA1c检测结果的疾病时，应仅使用血糖标准诊断糖尿病。
　　另外，由于移植后红细胞代谢加快、免疫抑制剂使骨髓红细胞增殖受抑制等，导致早期HbA1c水平不能反映血糖情况。因此不建议单独使用HbA1c来诊断PTDM，特别是移植术后1年内。
　　无糖尿病典型症状者，诊断需要在同一时间或在两个不同时间点测得两个异常测试结果（如HbA1c和FPG）作为诊断依据。


　　推荐意见4：建议所有成人移植受者在移植前与移植后均进行糖代谢筛查，筛查方式有午后血糖监测（AGM）（糖皮质激素服药后7～8h）、FPG、HbA1c、OGTT等（A级推荐，2b类证据）
　　说明：
　　所有器官移植受者应在移植前和移植后接受完整的糖代谢异常风险评估，包括病史、年龄、是否存在肥胖和糖尿病家族史、移植供体类型、使用免疫抑制剂的种类、是否发生过排斥反应、是否存在病毒感染和代谢综合征等，以筛查PTDM的危险因素，并应定期进行AGM、FPG、OGTT检查以明确基础血糖状态，及时发现糖代谢异常。


　　推荐意见5：建议应用自我血糖监测（SMBG）作为器官移植受者糖代谢常规筛查手段。尤其应重视AGM的检测，在移植术后早期（≤术后45d），AGM用于筛查糖代谢异常的灵敏度优于FPG（A级推荐，1b类证据）。HbA1c不适用于血红蛋白异常的移植受者（A级推荐，1b类证据）。OGTT是诊断糖代谢异常的金标准，尤其适用于其他筛查方法提示的糖代谢异常患者或者可疑PTDM患者（A级推荐，1b类证据）
　　说明：
　　常规用于器官移植受者糖代谢筛查的方法或指标有AGM、FPG、OGTT、HbA1c。
　　（1）AGM：对服用糖皮质激素的患者通过持续葡萄糖监测（CGM）发现，高血糖效应在给药后7～8h达到高峰。在肾移植受者术后6周内接受含糖皮质激素类药物治疗时，采用4pm（16：00）毛细血管血糖的AGM发现血糖异常的效果优于OGTT、FPG和HbA1c。使用糖皮质激素的肾移植受者移植早期可采用毛细血管AGM进行自我监测，以早期发现高血糖。移植后早期高血糖状态是PTDM发生的高危因素。
　　（2）FPG：推荐FPG作为PTDM的筛查手段，但仅使用FPG筛查PTDM容易漏诊，故对于PTDM高危人群不宜单一选用FPG进行筛查。
　　（3）HbA1c：HbA1c可以反映过去2～3个月的平均血糖水平，是目前评估糖尿病患者长期血糖控制状况的公认标准。由于移植早期常出现贫血、输血、红细胞代谢加快、免疫抑制剂抑制骨髓红细胞增殖等，故HbA1c水平不能真实反映移植受者的血糖情况。因此血红蛋白异常者不建议应用HbA1c作为PTDM的诊断指标。
　　（4）OGTT：是诊断PTDM的金标准，且可以筛查出糖代谢异常人群，以对其进行有针对性的干预。


　　推荐意见6：血糖筛查频率：建议在移植术后早期（≤术后45d）每日至少进行1次SMBG，优先推荐AGM检测，术后3、6、12个月各进行1次SMBG联合HbA1c筛查。此后每年进行至少1次上述筛查，对于高危受者应增加血糖监测频次，必要时进行OGTT筛查（A级推荐，2b类证据）


　　三、血糖控制目标


　　推荐意见7：移植后稳定期（＞术后45d）血糖控制目标如下，在避免低血糖的情况下，FPG＜7.0mmol/L，餐后2h血糖（2hPG）＜10.0mmol/L，HbA1c＜7.0%；控制目标应考虑受者年龄、糖尿病合并症/并发症、低血糖发生风险、预期寿命和主观意愿等（B级推荐，1c类证据）
　　说明：
　　血糖的控制目标应遵循个体化原则。移植受者血糖控制目标与其他类型糖尿病血糖控制目标相似，应考虑年龄、糖尿病合并症/并发症、低血糖发生风险、预期寿命和患者主观意愿等。
　　目前不同指南、共识及专家意见对移植受者的血糖控制目标尚未统一，大多推荐FPG＜7.0mmol/L、2hPG＜10.0mmol/L。《中国肝移植后代谢性疾病管理共识》中建议肝移植血糖控制目标为FPG＜6.7mmol/L，血糖峰值＜8.88mmol/L，或HbA1c＜7.0%。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》建议类固醇糖尿病患者的血糖控制目标为餐前血糖＜7.0mmol/L，2hPG＜10.0mmol/L，HbA1c＜7.0%。重症及临终患者可放宽为随机血糖＜15.0mmol/L。也有建议在移植后早期控制目标为：FPG＜7.0mmol/L，2hPG＜10.0mmol/L；HbA1c的长期控制目标＜7.5%。


　　四、血糖监测


　　推荐意见8：PTDM患者均需进行SMBG，监测频次参考成人2型糖尿病监测原则；根据个体情况，每3～6个月对HbA1c进行检测（B级推荐，2b类证据）
　　推荐意见9：CGM可应用于血糖波动大、存在无法解释的高血糖、反复发作低血糖或降糖方案/抗排斥方案调整阶段的移植受者（B级推荐，1c类证据）
　　说明：
　　血糖监测是PTDM管理的重要内容，血糖监测结果可以反映PTDM受者糖代谢紊乱的程度。临床常用的血糖监测方法包括SMBG、HbA1c、糖化白蛋白（GA）和CGM等。
　　1.SMBG：SMBG是PTDM管理的重要组成部分，在方案与频率的选择上，需根据病情和治疗的实际需求制定相应的个体化方案。血糖监测可以选择1d中的不同时间点，包括三餐前、三餐后2h、16：00、睡前及夜间（一般为凌晨2：00—3：00）。
　　2.HbA1c：HbA1c能反映糖尿病患者检测前2～3个月的平均血糖水平，用于评估长期血糖控制情况，也是调整降糖方案的重要依据。在镰状细胞病、妊娠期、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、艾滋病、血液透析、近期失血或输血、接受促红细胞生成素治疗、贫血及肾功能不全等血红蛋白异常情况下，HbA1c结果不可靠。
　　3.CGM：CGM可以发现不易被传统监测方法所探测到的隐匿性高血糖和低血糖，能够更全面反映患者的血糖变化情况，尤其是餐后高血糖和夜间无症状性低血糖。推荐CGM应用于血流动力学稳定的PTDM患者，尤其是血糖波动大、无法解释的高血糖或降糖方案/抗排斥方案调整阶段的患者。
　　葡萄糖在目标范围内时间（TIR）是指24h内葡萄糖在目标范围（成人非妊娠状态通常为3.9～10.0mmol/L）内的时间（用min表示）或其所占的百分比（用%表示），CGM对TIR的评估最为准确、可靠。目前尚缺乏PTDM人群的TIR控制目标。推荐绝大多数的PTDM患者TIR的控制目标参考成人2型糖尿病TIR目标值范围（TIR＞70%），此外，血糖低于目标范围时间占比（血糖＜3.9mmol/L）＜4%，血糖高于目标范围时间占比（血糖＞10mmol/L）＜25%，特殊情况下患者实行个体化控制目标。
　　4.GA：GA是血液中葡萄糖与白蛋白发生非酶糖化反应的早期糖基化产物，是反映糖尿病患者近2～3周内平均血糖水平的指标，且不受血清蛋白量、抗凝剂、非特异性还原物质等影响，是评价糖尿病患者短期糖代谢控制情况的有效指标。但一些影响白蛋白更新速度的疾病如甲状腺疾病、肾病综合征、肝硬化等可导致GA水平偏高或偏低，此外，由于GA检测尚未标准化，导致其临床应用受到一定程度限制。


　　五、降糖药物治疗
　　PTDM的发生风险、危害及筛查、诊断、管理与普通糖尿病基本一致，但存在其特殊性，主要体现在免疫抑制剂对血糖的影响及降糖药物对免疫抑制剂的影响，因此在选择降糖药物时除了要考虑其降糖疗效、对肝肾功能影响外，同时也要考虑与免疫抑制剂之间的相互作用。
　　几乎所有种类的降糖药物都有应用于PTDM的报道和研究，且大多数研究证实其在保证适应证的情况下均安全有效。但噻唑烷二酮类（TZD）、α-糖苷酶抑制剂（AGI）和胰岛素促泌剂近10年来的新增临床研究证据极少。近年来二甲双胍对移植后受者远期获益的证据逐渐增多，大量数据显示，二甲双胍降低肝脏、肾脏、心脏移植受者的心血管事件发生风险、移植物功能丧失风险及全因死亡率，在心脏移植受者中还可降低肿瘤发生风险。新型降糖药物DPP-4i、SGLT2i和GLP-1RA应用于PTDM取得了一些临床证据，但大多数研究样本量较小，观察时间较短，尚存在许多问题需要回答，如不同类型的器官移植降糖药物的优选方案是什么，降糖药物治疗PTDM的长期获益如何等，尚需要大规模、长期随访的临床证据。此外，尚未检索到复方制剂和刚上市的降糖药物（如过氧化物酶体增殖物激活受体全激动剂、葡萄糖激酶激动剂等）在PTDM中应用的临床研究。


　　推荐意见10：生活方式干预是PTDM管理的基础，对单纯生活方式干预后血糖仍不达标者，应当考虑联合降糖药物治疗（A级推荐，2b类证据）
　　说明：
　　降糖药物有口服制剂和注射制剂。口服制剂包括二甲双胍、噻唑烷二酮类（TZD）、α-糖苷酶抑制剂（AGI）、磺脲类、格列奈类、DPP-4i、SGLT2i。注射制剂包括GLP-1RA及胰岛素。
　　降糖药物应根据患者情况及药物与所用免疫抑制剂有无相互作用等特点进行个体化选择，建议内分泌专科就诊，由专科医师根据病情制定用药方案并随诊。对于病情复杂的患者必要时需采取联合会诊。


　　（一）二甲双胍
　　二甲双胍通过减少肝糖输出、改善胰岛素抵抗降低血糖，是2型糖尿病降糖治疗的一线用药和联合治疗的基础用药。二甲双胍在心脏、肝脏、肾脏移植人群中的应用均有研究，近年来的临床研究着重在二甲双胍与移植受者预后的关系，比较普遍的结论是二甲双胍降低肝脏、肾脏、心脏移植受者的心血管事件发生风险和移植物功能丧失风险及全因死亡率，在心脏移植受者中有二甲双胍降低肿瘤发生风险的临床证据；总体安全性好，不增加乳酸酸中毒的风险。


　　推荐意见11：二甲双胍可用于PTDM的治疗，包括肾移植受者（B级推荐，2a类证据）、心脏移植受者（A级推荐，2a类证据）、肝移植受者（A级推荐，2b类证据）
　　推荐意见12：二甲双胍应用于PTDM患者可降低肾移植受者移植物功能丧失风险、全因死亡率和急性排斥反应的发生，可降低心脏移植受者移植心脏血管病变和恶性肿瘤的发生风险，且不增加乳酸酸中毒的风险（A级推荐，2a类证据）
　　说明：
　　1.证据摘要：来自美国国家移植数据库的14144例肾移植受者的研究显示，服用二甲双胍（占4.7%）的PTDM受者全因死亡率、恶性肿瘤相关死亡率和感染相关死亡率降低，未增加不良结局。一项多中心回顾性研究发现，二甲双胍降低移植肾功能丧失的风险，未发现二甲双胍相关的乳酸酸中毒。一项对心脏移植受者随访20年的前瞻性研究显示，服用二甲双胍的PTDM受者移植心脏血管病变发生风险降低90%，死亡风险降低91%。一项纳入497例心脏移植受者的回顾性研究（随访15年）显示，服用二甲双胍者生存率增加、恶性肿瘤发生率明显降低。一项纳入237例心脏移植受者随访15年的前瞻性研究显示，接受二甲双胍的PTDM受者，恶性肿瘤发生率较非二甲双胍治疗者明显下降（分别为4%和62%），并且明显低于非糖尿病的移植受者（27%）。
　　2.二甲双胍应用注意事项：
　　单用二甲双胍低血糖风险小，但与其他降糖药联用时可增加低血糖风险。二甲双胍常见不良反应为胃肠道不适，小剂量起始，逐渐加量可减少胃肠道不适。
　　二甲双胍禁用于肾功能不全［估算的肾小球滤过率（eGFR）＜45ml/min/1.73m2］、肝功能不全［丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）大于正常值上限3倍］、严重感染、缺氧或接受大手术的移植受者。
　　在含碘造影检查前或检查时必须停止服用二甲双胍，在检查完成至少48h后且仅在再次检查肾功能稳定的情况下才可以恢复用药。
　　虽然有文献表明二甲双胍对肾脏疾病有临床益处，但是有研究显示，即使是低剂量的二甲双胍，也会加剧实验诱导的小鼠发生急性肾损伤并增加其死亡率。一项队列研究也得出了与此一致的结论。因此，在PTDM治疗中应注意个体化选择，同时注意监测肾功能。
　　乳酸酸中毒虽然发生率低，但也应予注意，如临床表现为呕吐、腹痛、过度换气、神志障碍，血液中乳酸浓度增加而不能用尿毒症、酮症酸中毒或水杨酸中毒解释时就需注意是否有乳酸酸中毒。
　　3.二甲双胍与免疫抑制剂的相互作用：
　　他克莫司（TAC）、环孢素（CsA）和西罗莫司（SRL）主要经肝脏细胞色素P4503A4酶（CYP3A4）代谢，二甲双胍不经肝代谢，以原型通过肾脏排泄，理论上二甲双胍不影响TAC、CsA和SRL的血浆浓度。目前研究尚未见二甲双胍对免疫抑制剂血浆浓度影响的相关报道。


　　（二）噻唑烷二酮类（TZD）
　　TZD通过增加胰岛素敏感性降低血糖。应用TZD治疗PTDM的临床研究主要源自肾移植受者（近10年无新增证据）。研究显示，TZD单药或联合其他降糖药物均能明显降低血糖，与胰岛素联用可减少胰岛素剂量，安全性良好，不增加心衰风险，对钙调磷酸酶抑制剂浓度无明显影响。
　　1.TZD类药物应用注意事项：
　　与增加胰岛素浓度的药物联合使用时，需注意低血糖风险。TZD常见不良反应有下肢水肿、体重增加、骨折风险增加。
　　禁用于心力衰竭（美国纽约心脏病学会心功能分级Ⅱ级以上）、活动性肝病或ALT超过正常上限2.5倍、严重骨质疏松、有骨折病史的患者。
　　2.TZD类药物与免疫抑制剂的相互作用：
　　TZD不经过CYP3A4的代谢，对TAC和CsA血药浓度无明显影响。


　　（三）α-糖苷酶抑制剂（AGI）
　　AGI通过抑制小肠α葡萄糖苷酶，抑制食物中多糖的分解，减缓糖吸收，降低餐后血糖。目前仅有国内文献报道了阿卡波糖用于治疗肝移植受者PTDM有效性和安全性的研究。阿卡波糖口服后，仅有1%～2%被肠道直接吸收，另有约34%被消化酶和肠道细菌分解，其降解产物在小肠下段吸收，被吸收的阿卡波糖及其降解产物完全自尿中排出，一般不影响其他药物的代谢。阿卡波糖应用于PTDM患者的疗效及安全性尚无确凿证据。
　　1.阿卡波糖使用注意事项：
　　阿卡波糖常见不良反应为胃肠道反应，如腹胀、排气增多等。单独使用通常不会发生低血糖，但与增加胰岛素浓度的药物联合使用有低血糖风险，使用阿卡波糖出现低血糖需用葡萄糖或蜂蜜纠正，蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差。
　　以下情况禁用阿卡波糖：（1）有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱，尤其是炎症性肠病；（2）有肠胀气且可能恶化的疾病（如胃心综合征、严重的疝气、肠梗阻或有肠梗阻倾向、肠溃疡等）；（3）严重肾功能损害（eGFR＜25ml/min/1.73m2）；（4）严重肝功能不全和肝硬化。
　　2.阿卡波糖与免疫抑制剂的相互作用：
　　无证据说明TAC、CsA、SRL、吗替麦考酚酯、咪唑立宾与阿卡波糖之间有需要关注的药物间相互作用。


　　（四）胰岛素促泌剂（磺脲类和格列奈类）
　　胰岛素促泌剂主要包括磺脲类和格列奈类。磺脲类药物主要有格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮。磺脲类药物经过CYP3A4代谢，与免疫抑制剂（TAC、CsA、SRL）存在药物相互作用。关于其在PTDM治疗中的临床研究很少。格列奈类药物主要有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。此类药物通过刺激胰岛素的早时相分泌降低餐后血糖，也有一定降FPG作用。


　　推荐意见13：瑞格列奈可用于PTDM患者的治疗，包括肾移植受者（B级推荐，1b类证据）、肝移植受者（B级推荐，2b类证据）
　　说明：
　　1.证据摘要：一项在肾移植受者中的前瞻性研究显示，服用瑞格列奈的疗效确切，对免疫抑制剂（CsA、TAC、SRL）浓度以及肝肾功能均无显著影响。Niu等开展的前瞻性研究证实肝移植后糖尿病患者服用瑞格列奈的疗效肯定，对肝肾功能没有明显影响。
　　2.格列奈类药物使用注意事项：格列奈类药物需在餐前即刻服用，可单独使用或与其他降糖药物联合应用（磺脲类除外）；瑞格列奈、那格列奈可用于慢性肾脏病5期患者。
　　禁用于严重肝功能不全者；服用吉非贝齐时避免服用格列奈类药物。
　　3.格列奈类药物与免疫抑制剂的相互作用：
　　瑞格列奈由细胞色素P4502C8和3A4代谢，CsA属于3A4抑制剂，对瑞格列奈药代动力学和药效学均有影响。瑞格列奈（0.25mg）与CsA（100mg/次）合用，可使瑞格列奈的血药浓度峰值及血药浓度曲线下面积升高，尿中瑞格列奈及其代谢产物排泄量增加。应尽量避免两者合并应用，确需合用时需密切监测血糖和血药浓度。


　　（五）二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）
　　DPP-4i延长内源性胰高糖素样肽-1（GLP-1）的作用，促进胰岛素分泌，减少胰高糖素分泌，无体重增加或低血糖风险。目前临床证据显示DPP-4i对PTDM安全有效，被认为是一种新的治疗选择。


　　推荐意见14：DPP-4i可用于肾移植受者PTDM的治疗，如西格列汀（A级推荐，1a类证据）、维格列汀（A级推荐，1b类证据）、利格列汀（A级推荐，2a类证据）
　　说明：
　　1.证据摘要：多项研究显示，肾移植受者应用西格列汀单药或联合治疗PTDM，疗效肯定，不良反应少，对TAC或SRL血药浓度无明显影响，对肾功能无显著影响。一项在肾移植受者中进行的随机对照试验（RCT）研究显示，应用维格列汀治疗PTDM，HbA1c降低0.4%，不良事件发生率与安慰剂组相似，TAC血药浓度无显著变化，对肾功能无明显影响。两项肾移植病例对照研究显示，应用利格列汀单药治疗PTDM，HbA1c降低0.6%～0.8%，TAC血药浓度、肾功能无显著变化，不良反应轻微。一项荟萃分析评价了DPP-4i（西格列汀、利格列汀、维格列汀）治疗肾移植受者PTDM的疗效和安全性，结果显示与安慰剂或其他口服降糖药物相比，DPP-4i具有良好的降糖作用，且没有eGFR和TAC水平的显著变化。证实了DPP-4i治疗肾移植受者PTDM的短期有效性和安全性。
　　2.DPP-4i类药物应用注意事项：
　　（1）严重高甘油三酯血症（甘油三酯＞5.7mmol/L）或有急性胰腺炎病史者慎用。
　　（2）西格列汀大约80%以原型通过尿液排出，轻度肾功能不全(eGFR＞50ml/min/1.73m2）无须调整剂量，中度(eGFR30～50ml/min/1.73m2）或重度(eGFR＜30ml/min/1.73m2）肾功能不全，推荐应用半剂量（每日50mg）或1/4剂量（每日25mg）。
　　（3）维格列汀主要由肝脏代谢，部分（27%）由肾脏代谢。ALT或AST大于正常值上限3倍时禁用维格列汀。对于中度、重度肾功能不全或终末期肾病（ESRD）患者，推荐半剂量（每日50mg）。
　　（4）利格列汀主要在粪便中排泄（＞84%），对肝肾功能无影响，在肝肾功能不全的患者中无须调整剂量。
　　3.DPP-4i类药物与免疫抑制剂的相互作用：
　　个别研究显示西格列汀增加CsA血药浓度，维格列汀、利格列汀对CsA血药浓度没有明显影响。


　　（六）钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）
　　SGLT2i选择性地作用于肾小管钠-葡萄糖共转运蛋白2，抑制肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收（降低肾糖阈）、促进尿糖排泄，进而降低血糖。多项心血管结局研究显示，SGLT2i可降低2型糖尿病患者主要的心血管不良事件风险和心血管死亡风险，降低心力衰竭住院风险。肾脏研究表明，SGLT2i能显著降低伴或不伴2型糖尿病慢性肾脏疾病患者的ESRD发生风险，减少大量蛋白尿，并延缓肾功能下降速度。SGLT2i在PTDM的临床证据主要来自肾移植和心脏移植受者。


　　推荐意见15：SGLT2i可用于PTDM患者的治疗，包括肾移植受者（B级推荐，1a类证据）、心脏移植受者（B级推荐，2a类证据）、肝移植受者（B级推荐，2b类证据）和肺移植受者（C级推荐，4类证据）
　　说明：
　　1.证据摘要：研究显示，SGLT2i可降低肾移植和心脏移植受者的血糖水平、体重、血压及胰岛素需求量，不显著增加糖尿病酮症酸中毒及泌尿生殖系感染风险。有两项关于肾移植受者中应用SGLT2i的荟萃分析（包括一项随机对照试验），其中一项荟萃分析纳入8项研究132例研究对象，其结果显示SGLT2i可降低患者HbA1c（0.57%）和体重（2.15kg），且eGFR、血清肌酐、尿白蛋白/肌酐比值均无显著变化。亚组分析显示，恩格列净降低体重更明显，达格列净降低HbA1c和收缩压更显著。在安全性方面，14例患者出现尿路感染，其中急性肾损伤、下肢溃疡、蜂窝织炎各1例，未见血糖正常的酮症酸中毒或急性排斥反应。一项安慰剂对照的、纳入49例肾移植后糖尿病患者的RCT研究，证明了SGLT2i降低HbA1c、体重的疗效以及安全性。多项小样本临床试验和观察性研究显示，SGLT2i在肾移植受者中应用是安全有效的。一项纳入22例应用恩格列净的心脏移植受者的研究显示，恩格列净治疗12个月，患者体重降低2.0kg，体重指数（BMI）下降1.3kg/m2，HbA1c降低2.75%。一项关于心脏移植后糖尿病的回顾性研究显示，联合GLP-1RA和SGLT2i的治疗方案，患者耐受性良好，显著降低了患者胰岛素需求量、HbA1c和体重，近1/3的患者能够完全停止胰岛素治疗。但是也有报道显示，心脏移植围术期应用达格列净的患者出现血糖正常的酮症酸中毒。一项纳入49例PTDM受者（26例肝移植、18例肾移植、4例肺移植和1例肝肾联合移植）的回顾性研究显示，SGLT2i可降低患者血糖和体重，应用SGLT2i3～12个月，仍未出现心肌梗死、移植物丢失或死亡，最常见的不良反应为低血压和低血糖，尿路感染和脑卒中各1例。SGLT2i在器官移植人群中应用是否有心血管获益，仍需更大样本量及更长随访时间的研究来证实。
　　2.SGLT2i在PTDM中应用注意事项：
　　SGLT2i主要不良反应包括糖尿病酮症酸中毒、血容量不足、尿脓毒症和肾盂肾炎、会阴坏死性筋膜炎、生殖器真菌感染及下肢截肢，与胰岛素和胰岛素促泌剂合用会引起低血糖。开始用药2周内可见血清肌酐小幅升高和eGFR降低，此后变化缓慢，与基线肾功能无关。
　　对药物有严重超敏反应史及透析患者禁用。
　　由于移植患者的特殊性及SGLT2i常见的不良反应，建议eGFR≥45ml/min/1.73m2的移植受者，在移植物功能稳定、免疫抑制方案稳定、无反复泌尿生殖系统感染、无胰岛功能绝对缺乏的前提下，可以选择SGLT2i，需告知其服药注意事项并注意监测肾功能、尿常规、血压等。对潜在不良反应出现风险较大、需要禁食及急性疾病期间应谨慎使用，同时避免在围术期使用。
　　3.SGLT2i与免疫抑制剂的相互作用：
　　目前临床研究尚未发现应用SGLT2i导致免疫抑制剂需要调整用量的报道。


　　（七）胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）
　　GLP-1RA模拟天然GLP-1激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，达到降低血糖、减重、降压、改善血脂谱等作用。GLP-1RA降低HbA1c约1%～1.5%。LEADER、SUSTAIN-6、REWIND研究分别为利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽提供了独立于降糖之外的心血管保护作用的证据。GLP-1RA通过增强肠促胰岛素分泌，改善免疫抑制剂对胰岛素分泌的干扰。器官移植受者往往需长期服用糖皮质激素，体重增加是较普遍现象，由于GLP-1RA通过抑制食欲、减缓肠蠕动减轻体重，因此在PTDM患者中应用更有优势。GLP-1RA在肾移植、肝移植、心脏移植、肺移植受者中的应用均有临床证据，尤其以肾移植居多。


　　推荐意见16：GLP-1RA可用于PTDM患者的治疗，包括肾移植受者（B级推荐，2a类证据）、心脏移植受者（B级推荐，2a类证据）、肝移植受者（B级推荐，2b类证据）和肺移植受者（C级推荐，4类证据）
　　说明：
　　1.证据摘要：目前关于GLP-1RA（包括度拉糖肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽、艾塞那肽等）在器官移植受者中的应用研究主要为回顾性研究，研究结果显示GLP-1RA可降低肾移植受者、心脏移植受者和肝移植受者的血糖水平、体重及胰岛素需求量。GLP-1RA可有效降低PTDM患者HbA1c，平均降幅为0.41%～0.75%，12个月体重平均降幅4.86kg，并可减少胰岛素需求，长期应用低血糖风险低。移植受者大多对其耐受性良好，无严重不良事件，1.5%～3%受者有恶心、呕吐、腹泻或腹痛，未发现胰腺炎、胆结石或甲状腺癌的发病率增加。其与免疫抑制药物无相互作用，不影响TAC药物浓度或移植物功能。但是否带来心血管获益尚不明确。
　　2.GLP-1RA应用注意事项：
　　GLP-1RA主要的不良反应为恶心、呕吐、腹泻、腹胀、便秘等胃肠道不良反应，也可见头晕、头痛。单独应用GLP-1RA者低血糖发生风险较低，与促泌剂及胰岛素联合时低血糖风险增加。
　　GLP-1RA禁用于有甲状腺髓样癌病史或家族史、多发性内分泌腺瘤病2型、急性胰腺炎病史及对GLP-1RA过敏者。
　　在轻度、中度或重度肾功能损害或轻中度肝功能损害的移植受者中无须进行剂量调整，但不推荐在ESRD患者或重度肝功能受损患者中使用。
　　因此，在PTDM患者中使用GLP-1RA需结合移植受者既往胃肠道病史及GLP-1RA禁忌证的评估结果，应小剂量起始治疗，且依据血糖及胃肠道反应调整用量。
　　此外，由于该类药物可导致呕吐、腹泻等，可能因胃肠道反应影响免疫抑制剂吸收，从而引起排异反应，应用时应密切监测药物浓度的变化，以防止急性排斥反应发生。如胃肠道反应较大，应注意及时停用药物。同时避免在急性疾病治疗期间使用。
　　3.GLP-1RA与免疫抑制剂的相互作用：
　　GLP-1RA通过蛋白水解消除，其代谢不涉及细胞色素酶P450或转运体介导，理论上与免疫抑制药物无相互作用。目前尚未发现应用GLP-1RA导致免疫抑制剂需要调整用量的临床研究报道。


　　（八）胰岛素
　　PTDM患者使用胰岛素治疗有诸多优点，如降糖效果肯定、很少与免疫抑制剂发生相互作用、强化胰岛素治疗可降低移植排斥反应等。同时也需关注长期应用胰岛素的不良反应，如体重增加等，因此要严格掌握胰岛素使用适应证。关于移植后糖尿病患者应用胰岛素治疗的疗效及安全性研究证据极少，本共识推荐依据我国2型糖尿病胰岛素应用相关指南共识意见。


　　推荐意见17：存在以下情况时建议起始胰岛素治疗，在生活方式和非胰岛素降糖药治疗的基础上，血糖仍未达标者；合并应激状态，如重症感染、手术等；诊断PTDM时HbA1c≥9.0%或FPG≥11.1mmol/L，同时伴明显高血糖症状者；PTDM合并消瘦或营养不良者（B级推荐，1c类证据）
　　推荐意见18：胰岛素的治疗必须高度个体化，包括不同胰岛素治疗方案的选择、起始剂量、剂量调整等（B级推荐，1c类证据）
　　1.证据摘要：一项纳入50例肾移植合并2型糖尿病患者的RCT研究分为2组，其中德谷胰岛素组28例，甘精胰岛素组22例。观察52周后结果显示，两组患者FPG、2hPG和HbA1c下降幅度相当（P＞0.05），但德谷胰岛素组总体低血糖发生率和夜间低血糖发生率显著低于甘精胰岛素组（P＜0.01）。
　　（1）胰岛素分类：
　　根据来源和化学结构的不同，胰岛素可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。胰岛素类似物与人胰岛素相比控制血糖的效能相似，但在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生风险方面优于人胰岛素。
　　按作用特点，胰岛素（包括其类似物）分为餐时胰岛素（即短效/超短效胰岛素）、基础胰岛素（即中效/长效胰岛素）、预混胰岛素和双胰岛素。预混人胰岛素是指将重组人胰岛素（短效）与精蛋白锌重组人胰岛素（中效）按一定比例混合而成的胰岛素制剂，预混胰岛素类似物是指将速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素或门冬胰岛素）与精蛋白锌速效胰岛素类似物按一定比例混合而成的胰岛素制剂。双胰岛素制剂（德谷门冬双胰岛素70/30）含70%德谷胰岛素和30%门冬胰岛素。
　　常用胰岛素制剂的分类和作用时间见表3。在维持血糖稳态的生理过程中，基础胰岛素的主要作用是调节空腹和餐前血糖水平，餐时胰岛素的主要作用是控制餐后血糖。
　　给药途径与生理胰岛素分泌的差异、残留胰岛功能的差别、病理生理状况的不同（如胰岛素抵抗）、患者生活方式的差异（饮食量和食物种类、运动等），以及伴随的其他疾病和药物（感染增加胰岛素抵抗、某些药物影响胰岛素降糖效果）等均可影响人体对胰岛素的需求。因此，胰岛素的治疗必须高度个体化，包括胰岛素初始剂量、分配和调整的个体化。




　　（2）起始胰岛素治疗方案及胰岛素剂量的调整：
　　①基础胰岛素：
　　适用于FPG不达标者，可在原有药物基础上直接加用，胰岛素起始剂量根据体重计算，通常为0.1～0.3U/kg/d。HbA1c＞8.0%者，0.2～0.3U/kg/d；BMI≥25kg/m2起始甘精胰岛素时，可考虑按照0.3U/kg/d起始。起始基础胰岛素治疗后，在尽量避免低血糖的情况下，根据FPG及时调整胰岛素剂量，每周调整2～6U或每3天调整2U或每天调整1U基础胰岛素直至FPG达标。
　　②预混胰岛素/预混胰岛素类似物：
　　适用于整体血糖较高者，更适合于使用糖皮质激素治疗的移植受者，预混人胰岛素应在餐前30min皮下注射，预混胰岛素类似物可在餐前即刻注射或餐后立即注射。每日1次的方案，起始剂量一般为0.2U/kg/d，于晚餐前注射；每日2次的方案，起始剂量一般为0.2～0.4U/kg/d或10～12U/d，按1∶1分配到早餐前和晚餐前；每日3次的方案，建议选择预混胰岛素类似物，起始剂量一般为0.2～0.4U/kg/d，午餐前胰岛素剂量占每日总量的10%左右。根据早餐前血糖调整晚餐前剂量，根据晚餐前血糖调整早餐前剂量，根据午餐后或晚餐前血糖调整午餐前剂量。肾功能受损的移植受者宜小剂量起始胰岛素，小剂量调整，以避免低血糖发生。
　　③双胰岛素：目前仅有德谷门冬双胰岛素，起始剂量为每日0.1～0.2U/kg，每日1～2次主餐前注射。德谷胰岛素达稳态需要48～72h，在未达到稳态之前不建议进行剂量调整。
　　④胰岛素强化治疗：采用基础胰岛素（长效）联合餐时胰岛素（超短效或短效）或胰岛素泵持续皮下胰岛素输注的方案，起始剂量一般为每日0.2～0.4U/kg，肥胖或血糖较高者可适当增加起始剂量。胰岛素种类推荐应结合移植受者血糖特点，由于移植受者普遍使用糖皮质激素，以午餐后、晚餐后血糖升高为主，故基础和餐时分配最好按3∶7，根据血糖水平逐步调整剂量。
　　⑤经治疗若血糖仍然不能控制，应建议专科就诊。
　　2.胰岛素应用注意事项：
　　与口服药相比，胰岛素治疗涉及更多环节，如药物选择、治疗方案、注射装置、注射技术、SMBG、CGM和根据血糖监测结果所采取的行动等。与口服药治疗相比，胰岛素治疗需要医务人员与患者间更多的合作，并且需要患者本人及其照顾者掌握更多的自我管理技能。开始胰岛素治疗后，患者应坚持饮食控制和运动、进行SMBG，并掌握根据血糖监测结果来调节胰岛素剂量的技能，以控制高血糖并预防低血糖的发生。开始胰岛素治疗的患者均应接受有针对性的教育以掌握胰岛素治疗相关的自我管理技能，了解低血糖发生的危险因素、症状并掌握自救措施。
　　3.胰岛素与免疫抑制剂的相互作用：
　　目前无证据表明胰岛素与免疫抑制剂之间存在相互作用。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献。
原文参考地址：
中华糖尿病杂志　https://mp.weixin.qq.com/s/bHIwR6qhty2vNukRcqo1sw
器官移植　https://mp.weixin.qq.com/s/mCOabO4XjazQft1o2ZkQpw
中华内分泌外科杂志　https://mp.weixin.qq.com/s/oPwBm7hJkkAISzy5xcwFRA
原文执笔者：申晶（解放军总医院第八医学中心内分泌科）、肖建中（清华大学附属北京清华长庚医院内分泌与代谢科）、李宁（山西省第二人民医院肾移植中心）、牛玉坚（解放军总医院第三医学中心器官移植科）
原文通信作者：徐春（解放军总医院第三医学中心内分泌科）、肖新华（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科国家卫生健康委员会内分泌重点实验室）、窦京涛（解放军总医院第一医学中心内分泌科 全军内分泌代谢病重点实验室）、郭立新（北京医院内分泌科 国家老年医学中心-中国医学科学院老年医学研究院）


【链接】


《肾脏移植受者移植后糖尿病临床诊疗指南（2023版）》21条推荐意见概览
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89673



成人实体器官移植后糖尿病管理专家共识（2023版）
https://mp.weixin.qq.com/s/_uq5e6vHI8V_gCO-xYPR1A

大光

参考：《钠-葡萄糖转运体2抑制剂在慢性肾脏病患者临床应用的中国专家共识（2023年版）》16条推荐意见概览


　　钠-葡萄糖转运体2抑制剂（SGLT2i）是一类新型口服降糖药，临床试验显示，该类药物不但对2型糖尿病（T2D）患者有独立于降糖作用的心肾保护作用，而且对非糖尿病慢性肾脏病（CKD）患者也可改善心肾结局，且总体安全性表现良好。目前SGLT2i已成为CKD患者心肾保护的重要治疗药物。现在我国临床可使用的SGLT2i类药物包括卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、艾托格列净(ertugliflozin)、恒格列净(henagliflozin)。
　　广东省精准医学应用学会组织和协调我国肾脏病、内分泌和心血管领域等多学科专家组制订《SGLT-2i在CKD患者临床应用的中国专家共识（2023年版）》，2023年11月发表于《中华肾脏病杂志》。现摘录主要建议内容以供学习参考。


　　一、SGLT-2i使用人群推荐


　　推荐意见1：建议对估算肾小球滤过率（eGFR）≥20ml/min/1.73m2的成人CKD患者（伴或不伴T2D）使用SGLT2i。
　　推荐意见2：优先建议下列成人CKD患者使用SGLT2i：①有中度危险及以上CKD进展风险的患者（参照2012 KDIGO CKD 进展风险分层）；②有发生心血管事件的高危因素；③伴心力衰竭（不论射血分数水平）。
　　推荐意见3：建议选用有循证证据支持心肾获益的SGLT2i药物。
　　推荐意见4：下列CKD患者因目前无循证证据支持，暂不适用前述推荐，建议评估使用SGLT2i的潜在风险和获益：①1型糖尿病患者；②肾移植患者；③正在使用大剂量激素或免疫抑制剂的患者；④大量白蛋白尿患者（尿白蛋白肌酐比[UACR]≥5000mg/g）；⑤多囊肾患者。


　　二、使用SGLT2i前评估不良反应风险


　　推荐意见5：建议使用SGLT2i前对患者的血容量及血压情况进行评估。对有低容量风险或已存在容量不足的患者，先纠正容量不足，减少利尿剂剂量，再考虑使用SGLT2i。
　　推荐意见6：建议T2D伴CKD患者使用SGLT2i前评估低血糖及酮症酸中毒风险：①已使用其他降糖药物治疗的T2D伴CKD患者，特别是联合使用胰岛素、磺脲类、格列奈类药物者，使用SGLT2i前建议评估低血糖风险；②T2D患者使用SGLT2i前建议评估酮症酸中毒的风险，对糖尿病伴酮症酸中毒高风险的患者应谨慎使用SGLT2i。
　　推荐意见7：建议使用SGLT2i前评估有无泌尿、生殖道感染的高危因素。


　　三、SGLT2i的联合用药建议


　　推荐意见8：建议在血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）治疗的基础上联合使用SGLT2i。
　　推荐意见9：建议对ACEI/ARB不能耐受的患者使用SGLT2i。
　　推荐意见10：对伴T2D的CKD患者，SGLT2i可与ACEI/ARB、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）联用。


　　四、SGLT2i使用过程中的不良反应监测和处理


　　推荐意见11：建议开始SGLT2i治疗的2～4周内检测肾功能，并监测血压和血容量：①SGLT2i开始治疗2～4周内，如eGFR下降小于基线值的30%，不需要停用SGLT2i药物，但需监测eGFR水平变化；②SGLT2i开始治疗2～4周内，如eGFR下降等于或超过基线值的30%时，建议停药，并寻找可能原因。
　　推荐意见12：建议伴T2D的CKD患者在SGLT2i治疗过程中关注酮症酸中毒的发生：①发生酮症酸中毒时建议停用SGLT2i治疗；②如患者出现乏力、过度口渴、不明原因呕吐、腹痛、脱水、神志改变等症状时建议暂停使用SGLT2i，并及时监测血酮或尿酮；③加强患者宣教，使其了解酮症酸中毒的临床症状及可能的诱因。
　　推荐意见13：对反复发生低血糖事件的T2D患者，需调整降糖方案，减少联合使用胰岛素、磺脲类或格列奈类药物的剂量。
　　推荐意见14：在治疗过程中出现严重泌尿道感染、生殖道真菌感染时，建议停用SGLT2i：①反复发生泌尿、生殖道感染的患者，建议不使用或谨慎使用SGLT2i；②建议加强患者宣教，适量多饮水，注意会阴局部清洁。
　　推荐意见15：当患者因各种原因发生急性肾损伤（AKI）时，建议停用SGLT2i。
　　推荐意见16：对已使用SGLT2i的患者，即使eGFR下降到20ml/min/1.73m2以下也不必停药，可继续使用直至透析或肾移植。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：
《钠-葡萄糖转运体2抑制剂在慢性肾脏病患者临床应用的中国专家共识（2023年版）》专家组. 钠-葡萄糖转运体2抑制剂在慢性肾脏病患者临床应用的中国专家共识（2023年版）[J]. 中华肾脏病杂志, 2023, 39(11): 879-888.
https://mp.weixin.qq.com/s/S2JwFs6cvA4ofj5VsM9KKg

原文执笔人：张敏（复旦大学附属华山医院肾内科）、郝传明（复旦大学附属华山医院肾内科）
原文通信作者：侯凡凡（南方医科大学南方医院肾内科）、郝传明（复旦大学附属华山医院肾内科）


【链接】


列净类药物在肾移植术后2型糖尿病或移植后新发糖尿病患者中的有效性和安全性
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87422



达格列净对2型糖尿病肾病肾移植患者血糖及肾功能的影响
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=88245





钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂在肾移植受者中的运用
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=88385