慢性移植肾损伤的中西医治疗研究进展

大光

慢性移植肾损伤（CAI）是导致移植肾失功的主要原因，严重影响肾移植术后患者的生存。目前关于CAI的发病机制的探讨主要集中在免疫因素与非免疫因素两个方面，在治疗上致力于延缓移植肾失功的进展，在长期随访管理过程中的多个环节进行评估并采取预防措施。近年来CAI在中医药领域的研究也逐渐丰富起来，不仅仅局限在中成药的应用，单个中药的现代药理研究日益完善，为中医药在CAI治疗方面的应用提供了更多的理论和临床依据。本文就CAI的中西医治疗方面的研究进展进行综述。


慢性移植肾损伤的中西医治疗研究进展
作者：孙欢（福建中医药大学附属第二人民医院）、郭君其（福建中医药大学福总教学医院泌尿外科）


　　慢性移植肾损伤（CAI）是同种异体肾移植术后≥6个月发生的与药物肾毒性、急性排斥反应（AR）或者其他疾病无关的移植肾功能减退。实验室检查表现为血肌酐进行性升高，肾小球滤过率降低等，彩色多普勒超声提示阻力指数增高。这些指标只是参考因素，肾活体组织检查依旧是反映移植肾功能的金标准。肾穿刺结果多显示为移植肾呈现出间质纤维化、肾小管萎缩等非特异性病理改变，Banff会议通过分子病理学来鉴别移植肾病变的病因，而且进行了详细的分类，临床上对于无法明确病因移植肾功能进行性下降的患者应及时行穿刺活体组织检查，有针对性地完善治疗方案。


1 CAI的发病机制
　　CAI的发病机制较复杂，早期不易被发现，目前普遍认为CAI是多因子协同作用且持续性损害，使肾小球滤过功能下降，最终导致移植肾实质纤维化的结果。一方面是免疫因素，如人类白细胞抗原位点错配较多、AR反复发作、群体反应性抗体等；另一方面是非免疫因素包括环孢素等免疫抑制剂长期过量使用引起的肾毒性、感染、供肾保存冷缺血时间过长等。
1.1 急性排斥反应（AR）
　　Cosio等通过长期随访数百例肾移植患者发现肾移植术后6个月发生AR或移植肾功能降低的患者更容易发生CAI，这也影响了移植肾的存活。AR分为早期AR（1年内）和晚期AR（1年后），Koo等通过研究发现，无论AR何时发生，均会影响移植肾的功能，因此降低AR的发生率，对于改善患者预后是很有必要的。关于AR的发生，覃晓虹等研究发现微小RNA-21的表达异常或可预测肾移植早期AR，但纳入研究的对象较少，存在一定局限性。
1.2 钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）肾毒性
　　目前临床上使用的CNI主要为他克莫司和环孢素。肾移植术后一般予大量环孢素治疗，一方面为了减少短期排斥反应，另一方面为了提高远期存活率，很多患者服用时间长，稍有不慎易发生肾毒性损伤。环孢素可使肾脏血流量减少，灌注降低，这与入球小动脉持续性收缩有关。另一方面，CNI使用不恰当会使内质网应激，对肾脏的损伤表现为诱导细胞凋亡，这提示使用这类药物时要把血药浓度控制在适当的范围之内，尽可能地减少对肾脏的损害。
1.3 病毒感染
　　免疫抑制药物不仅会减少排斥反应，也会降低患者机体免疫力，从而增加病毒感染的风险。据统计肾移植术后患者发生病毒感染的可能性有上升趋势，其中BK病毒感染并导致移植肾失功的发生率＞15%。研究发现服用环孢素的患者其BK病毒感染率低于使用他克莫司治疗的患者，研究发现他克莫司与霉酚酸酯类药物联合使用，会增加后者的暴露，进而导致过度免疫，从而激发BK病毒加快复制。孔祥瑞等研究发现BK病毒感染的发生率与肾脏来源有关，尸体供肾的BK病毒感染发生率较亲属活体供肾要高。JC病毒与BK病毒同属人多瘤病毒分支，近年来JC病毒与肾移植术后的相关性也逐渐被重视。
1.4 高血压
　　肾移植术后的高血压的发病率为70%～90%，且研究发现血压升高会影响移植肾功能，术后1年内，血压每上升10mmHg（1mmHg=0.133kPa），患者移植肾失功的远期风险增加30%。改善全球肾脏病预后组织指南提示肾移植术后患者的动脉血压应控制在130/85 mmHg以内。
　　肾移植后高血压的发病机制较多，在移植术后恢复期与大量输液、术后疼痛激活交感神经有关；移植早期考虑与肥胖、CNI不良反应、移植肾动脉狭窄等因素有关；移植后期与成纤维细胞生长因子23增多、阻塞性睡眠呼吸暂停等有关，也与供者本身基础疾病、年龄等有关。
　　《中国实体器官移植术后高血压诊疗规范（2019版）》建议首选钙离子拮抗剂类药物控制血压，如硝苯地平。临床上通常采用联合用药手段达到降压效果，且多种机制共同作用可减轻部分不良反应，目前多采用钙离子拮抗剂联合血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEI/ARB）。
1.5 高脂血症
　　高胆固醇血症和低密度脂蛋白胆固醇升高通常与心血管病死率相关，研究发现超过60%的同种异体移植肾受者出现血脂异常，除了家族遗传因素及患者自身代谢异常等因素，也不能排除免疫抑制剂引起的不良反应。
　　针对此类患者首先需要改变生活方式，建议低脂饮食，同时加强锻炼，其次有指征地使用他汀类药物，其中使用贝特类药物要注意观察横纹肌溶解、肝毒性、腹泻的风险。


2 慢性移植肾损伤（CAI）的现代医学治疗
　　CAI是一个不可逆转的过程，尽管免疫抑制剂的合理使用可以延缓CAI的进展，但存在很大的局限性，如增加患者经济负担、不良反应多等。目前尚无任何真正有效的药物防治CAI，临床上采取的延缓措施有以下方面。
2.1 调整免疫抑制剂
　　目前临床上普遍采用三联免疫抑制方案：CNI+抗增殖类药物+糖皮质激素。CNI类药物主要使用环孢素A或他克莫司，它们与免疫亲和素家族的细胞内蛋白相互作用，前者与亲环蛋白形成复合物，后者与具有更大摩尔效力的FK506结合蛋白12形成复合物，后者的免疫抑制作用更强且肾毒性较小，故有研究表明他克莫司替换环孢素A的治疗方案对CAI的治疗效果更好。且长期服用环孢素A可激活肾素-血管紧张素系统使血压异常升高，也可增强激素的不良反应导致血脂升高。
　　雷帕霉素靶蛋白抑制剂西罗莫司是一种新型抗淋巴细胞药物，主要特点是肾毒性较低，并且对肿瘤侵害有一定的抵抗力，由于CAI患者长期使用免疫抑制剂，与透析患者相比发生恶性肿瘤的风险更高，赵德威等研究发现西罗莫司联合常规免疫抑制方案可以改善移植肾功能，且未增加肿瘤发生和恶化的风险，但是应注意监测血脂、警惕感染。
2.2 使用ACEI/ARB类药物
　　ACEI/ARB类药物可以延缓慢性肾脏病的进展，临床多选择此类药物治疗CAI患者的高血压或蛋白尿，其机制表现在降低毛细血管压力、减小毛细血管通透性、改善系膜细胞功能和限制血管紧张素参与自由基合成等方面。转化生长因子β1（TGF-β1）可促使移植肾的纤维化进展，最终导致CAI，有研究发现使用ACEI可以降低患者体内TGF-β1水平，故ACEI/ARB类可通过抑制RAS兴奋性来延缓CAI进展。沈蓓莉研究发现百令胶囊与缬沙坦联合治疗也可降低CAI患者血压，减少蛋白尿，其安全性较高，治疗效果明显。刘婷婷研究发现地黄叶总苷胶囊联合ARB治疗蛋白尿效果更好。
2.3 抗凝
　　CAI患者适当使用抗凝及抗血小板药物，可以一定程度降低患者的血脂水平，减少脂肪堆积引起的炎症反应对肾功能的影响。罗丽芳等研究发现羟苯磺酸钙在一定程度上可缓解CAI进展，主要表现在降低TGF-β1的表达，延缓移植肾纤维化；并且可以抑制内皮素1的表达，保护血管内皮，降低移植肾损伤。
2.4 基因治疗
　　基因治疗可以减弱移植肾受到的慢性免疫攻击，保护移植肾功能，是延缓CAI进展的有效方法。研究发现吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）可减轻排斥反应，增强机体的免疫耐受性，通过构建大鼠慢性移植功能障碍模型发现实验组大鼠（用RGDAdTIDO腺病毒孵育供体肾）的肾血管病变少于对照组，即IDO基因治疗可以减少移植肾损伤，减慢慢性移植肾肾病进展。
2.5 限制高蛋白饮食
　　高蛋白食物会增加肾小球滤过负担。对CAI患者进行严格饮食教育限制蛋白摄入量，在补充人体必须蛋白质的同时不增加肾脏压力。
2.6 再次移植
　　如果移植肾功能进行性下降，且再次进入尿毒症期，则需要恢复肾脏替代治疗，Meng等在对16113例患者的回顾性分析中表明，与血液透析相比，使用腹膜透析可能会改善肾移植失败后患者的预后。有意愿再次移植的患者可等待手术。


3 祖国医学对CAI的认识
　　中医认为CAI的病机为脏腑亏损为本，湿浊瘀血内阻为标，日久化热，湿热瘀内阻，病情迁延日久不愈，且进一步耗伤正气，预后不良。病位以脾肾为主，病性虚实夹杂，本虚标实。肾移植术后患者为抑制排斥反应服用大量免疫抑制剂，药毒内侵损伤脾胃，脾胃运化失司不能升降，则湿浊内生；术后患者肝失调达，肝气郁结，气郁化火，与湿浊搏结成湿热之象，湿浊、湿热之邪伤移植肾功能，肾气不足，不能温化水液则小便减少、水肿，肾失固摄则精微从小便出，形成蛋白尿。
　　在临床实践中，中医通过整体辨证论治联合免疫抑制方案治疗CAI取得一定疗效，但其辨证分型缺乏统一的诊断标准和循证医学依据，不同医家辨证常存在差异。如马继伟等对450例肾移植术后患者进行证候分析总结为本虚以脾肾气虚、 脾肾阳虚、肝肾阴虚、气阴两虚为主，标实以外感、湿热、湿浊、血瘀为主，考虑与术后服用糖皮质激素有关，为防治CAI提供了依据。殷立平等认为术后患者病变在脾肾，表现为气虚、阳虚。这些研究说明虽然不同医家在证候分型上存在差异，但万变不离其宗，治疗上多采用补肾健脾、化湿祛浊、活血化瘀、清热化湿等原则，随证加减药物，致力于缓解患者全身症状，预防邪气久留发生变证，延长移植肾使用年限，降低免疫抑制剂的毒副作用。
　　近年来关于中药单药及其提取物的疗效被大量的研究所证实，也越来越多地应用于临床。从雷公藤中提取的雷公藤多苷是目前中药免疫抑制剂中效果最强的药物，在抑制机体免疫反应的同时也不会过分降低机体正常的免疫监护功能，可以有效减少蛋白尿并降低CAI的发生率。丹参属于活血化瘀类药物，相当于现代医学的抗血小板凝聚，降低纤维蛋白从而降低血液黏稠度，可以降低免疫抑制剂对肾小管的损害，减少血管内微血栓的发生。另外，中药大黄的提取物大黄素通过抑制肾间质纤维化也可延缓CAI的进展，也可以清除氧自由基有效防治环孢素引起的肾毒性。
　　中医药博大精深，包罗万象，除服用中药汤剂，也有其他治疗手段。如外治法可直达病所，且不易对内部脏腑造成损害，中药肾区外敷加离子导入、中药足浴疗法、中药保留灌肠等方法对缓解症状均有一定效果。另外针灸疗法也是手段之一，基础临床实验证明了针灸疗法可以促进肾脏血液流动、提高机体免疫力从而改善肾功能。虽然中医药对于慢性移植肾肾病的治疗研究也渐成体系，但仍有许多方面有待于进一步完善发展，比如中药的现代药理学研究方面。
　　总而言之，目前越来越多的中医人投身于肾移植方面的研究，致力于为CAI患者提供更加经济有效的治疗方案，中医治疗也在逐渐被更多的人接受，相信CAI中西医结合治疗未来的发展前景一定会更好。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：孙欢,郭君其.慢性移植肾损伤的中西医治疗研究进展[J].中国医药,2023,18(01):156-160.


【链接】
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