肾移植术后BK病毒阳性免疫抑制剂方案调整分析

大光

　　西安交通大学第一附属医院肾移植科总结了32例肾移植术后BK病毒阳性免疫抑制剂方案调整经验，分析比较了排斥反应组和BK病毒肾病组的免疫抑制剂方案调整差异，提示对于血BK持续阳性的肾移植受者，调整免疫抑制方案后排斥反应发生率高，应警惕免疫抑制剂量不足和延迟病理诊断引起的排斥反应，避免移植肾损害的发生。现摘录相关内容以供学习参考。

　　一、一般资料
　　筛选西安交通大学第一附属医院肾移植科2019年6月至2024年5月期间血BK检测阳性且之后行超声引导下移植肾穿刺活检的受者，纳入病理结果为排斥反应和BK病毒肾病的病例，收集整理其临床资料。
　　最终共筛选纳入病例32例，依据移植肾病理结果，分为排斥反应组（21例）和BK病毒肾病组（11例）。两组间的一般资料无显著性差异。排斥反应组男性比例为71.4%，女性为28.6%，平均年龄为39(33,38）岁，体质指数（BMI）为（21.93±3.41) kg/m2，平均错配数为2(1.0,2.0），有1例亲属活体捐献移植。BK病毒肾病组男性比例为90.1%，女性为9.9%，平均年龄为35(34,38）岁，BMI为（21.13±2.49) kg/m2，平均错配数为2(1.0,3.0），肾脏均为公民逝世后器官捐献。

　　二、结果
　　（一）围手术期免疫抑制用药及移植肾功能恢复情况：
　　所有受者术中及术后采用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白，或巴利昔单抗，或抗人T细胞兔免疫球蛋白和甲泼尼龙免疫诱导，术后采用他克莫司+吗替麦考酚酯或麦考酚钠+泼尼松三联免疫抑制剂方案。排斥反应组有2例诊断移植肾功能延迟恢复，BK病毒肾病组有6例诊断移植肾功能延迟恢复，其余受者移植肾功能恢复顺利。
　　（二）病理结果：
　　所有病例在血肌酐出现升高后或尿蛋白阳性后进行移植肾穿刺活检。在排斥反应组，病理结果提示临界性T细胞介导排斥反应有4例，急性T细胞介导排斥反应有7例，慢性/活动性T细胞介导排斥反应有5例，急性抗体介导排斥反应2例，慢性/活动性抗体介导排斥反应3例。在BK病毒肾病组，依据美国移植协会（AST）分期，A期诊断6例，B期5例。见图1。

　　（三）BK病毒血症的发现与调整免疫抑制剂方案情况：
　　两组在术后首次发现血BK病毒时间、首次血BK病毒定量值、首次发现血BK阳性至调整免疫抑制剂时间以及调药随诊期间血BK病毒的最高值上无统计学差异（P>0.05）。从第1次发现血BK病毒复制到确定病理诊断的时间，BK病毒肾病组显著小于排斥反应组（P<0.05）。
　　在免疫抑制剂调整方面，两组采用减量和/或更换免疫抑制剂的策略。71.4%的排斥反应组病例选择将吗替麦考酚酯或麦考酚钠更换为咪唑立宾，剩余排斥反应组病例选择降低吗替麦考酚酯或麦考酚钠剂量，幅度在0～75%。而在BK病毒肾病组，91.1%病例选择将吗替麦考酚酯或麦考酚钠更换为咪唑立宾，仅1例选择减量吗替麦考酚酯用量，幅度为33.3%。在钙调神经磷酸酶抑制剂调整方面，41.6%的排斥反应组病例选择将他克莫司更换为环孢素，用量中位数值为2.685mg/kg/d，剩余排斥反应组病例选择减量他克莫司，幅度在0～70%。BK病毒肾病组病例全部选择更换他克莫司为环孢素，用量中位数值为3.13mg/kg/d。进行统计分析发现，两组之间在咪唑立宾用量上存在差异（P<0.05），排斥反应组用量显著小于BK病毒肾病组。在环孢素用量、环孢素血药浓度最低值上无显著差异（P>0.05）。见表1。

　　（四）调整免疫抑制剂方案后的临床结局：
　　排斥反应组和BK病毒肾病组在调整免疫抑制剂至初次血BK病毒转阴的时间上没有显著性差异（P>0.05）。BK病毒肾病组在调药后较快确立病理诊断，而排斥反应组在调药后确立病理诊断时间较长（P<0.05）。两组在移植肾失功发生率上无显著差异（P>0.05）。

　　三、讨论
　　BK多瘤病毒是一种人群普遍易感的病毒，在正常人群中，BK病毒仅潜伏感染在泌尿系上皮中。但在肾脏移植受者中，机体免疫力低下，BK多瘤病毒重新激活，首先导致BK病毒尿症，严重时可导致移植物失功。
　　血浆BK病毒DNA是预测BK病毒肾病较好的生物学标志物，确诊BK病毒肾病的阳性预测值可高达90%。据统计，肾脏移植术后发生BK病毒DNA血症的中位时间大多是3个月，这与我们的数据基本符合。当首次检测到BK病毒DNA血症时，受者进行药物调整的中位时间为12.5d，这提示我们及时对血BK阳性的受者进行了免疫抑制剂调整，但后续分析发现调药后发生排斥反应导致移植肾功能损害的案例占65.6%，其移植肾失功率与BK病毒肾病相当。这表明在处理BK病毒过程中，排斥反应造成的移植肾功能损害更常见。这在既往国内外文献中报道较少，考虑到排斥反应对远期移植物功能的影响，值得后续进行多中心大样本病例分析。
　　在降低免疫抑制强度方面，包括两种策略，一是降低免疫抑制剂用量，二是更换免疫抑制剂种类。这些策略在荟萃分析以及大型前瞻性研究中得到了验证，血浆BK病毒清除率可达80%～100%。这两种策略的关键在于药物减量多少合适，以及血BK转阴后是否及时再增强免疫抑制强度。
　　我们中心的数据显示，排斥反应组霉酚酸类剂量降低幅度在0～75%，他克莫司减量幅度在0～70%，变化差异较大，可能和不同移植医师的调药习惯有关。进一步观察他克莫司最低血药浓度中位数为4.5ng/ml，尚在较为可接受范围内。但1/3他克莫司减量受者同时减量了霉酚酸类药物剂量。这里的不足在于没有阶梯式降低免疫抑制剂强度，或未观察够时间就再次减药，可能是导致移植肾发生排斥反应的原因。指南建议如果血BK载量在减药4周后仍未减少10倍，才考虑进一步减少免疫抑制剂。
　　其余2/3他克莫司减量受者以及80%将他克莫司更换为环孢素的受者同时更换霉酚酸类药物为咪唑立宾，这种更换药物种类的策略有实践依据。如有研究证实当BK病毒活化时，霉酚酸类药物转化为咪唑立宾，可有效降低肾脏移植受者血液中BK的载量。进一步分析发现，虽然排异反应组的环孢素剂量偏低，但最低血药浓度（中间值为117.86ng/ml）仍可接受。反观咪唑立宾用量，与BK病毒肾病组相比，其用量（中位数为100mg）显著小于BK病毒肾病组（中位数为150mg）。因此，咪唑立宾剂量不足是导致血BK阳性受者最终发生排斥反应的又一个可能因素。除却移植肾功能严重受损的受者，我们现在的经验是一般体重的受者用量在150mg/d能较为安全的避免排斥反应发生。
　　此外，导致调药后发生排斥反应还可能与受者血BK转阴后未及时进行移植肾病理活检及未再调整免疫抑制剂方案有关。据统计，排斥反应组受者完成移植肾穿刺活检的时间长于BK病毒肾病组受者，57.1%的受者在血BK病毒转阴后未再调整免疫抑制剂方案，尤其是咪唑立宾和霉酚酸类药物的剂量。临床医师应该在BK病毒DNA血症转阴后，根据免疫状态（必要时安排移植肾活检明确病理）、移植肾功能、免疫抑制剂种类、受者耐受性以及有无BK病毒血症复发制定个体化用药和监测方案，以防排斥反应发生和供者特异性抗体形成。
　　本研究存在一些缺陷：
　　首先就是病例数较少，统计效能不高。其次，由于移植肾内BK病毒相关免疫组化染色结果可能存在不一致的情况，加之移植肾穿刺活检取材受限、未进行重复穿刺活检等原因，病理结果可能存在假阴性，这就导致可能有一部分病例未纳入研究。最后，由于移植受者随访周期长，在长时间的院外服药过程中可能存在与其诉说病史不一致的情况，这一点无法进行追溯和修正，也可能对结果产生一定影响。
　　总之，血BK持续阳性后，临床医生需依据受者实际情况及时调整免疫抑制剂用药方案，减量或更换免疫抑制剂策略均可，但应注意药物用量以及转阴后及时对免疫抑制剂再调整，及时进行移植肾穿刺活检，警惕排斥反应及BK病毒肾病的发生，避免移植肾失功的结局。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：刘尊伟,郑瑾,丁晨光,李杨,张静,李潇,任莉,李丹,薛武军.肾移植术后BK病毒阳性免疫抑制剂方案调整分析[J].实用器官移植电子杂志,2024,12(06):548-552.

【链接】

《肾脏移植受者BK多瘤病毒感染临床诊疗指南（2023版）》46条推荐意见概览
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《肾移植后BK多瘤病毒管理国际共识指南（2024版）》摘读
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战胜BK病毒，在教授的掌控中水到渠成
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