高致敏尿毒症病人脱敏治疗研究进展

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脱敏治疗使高致敏病人能够跨越抗HLA抗体的阻碍，成功进行肾移植。但无论哪种脱敏方案，术后病人的DSA仍有反弹的概率，发生AMR的风险依旧很高。脱敏治疗能否提高高致敏病人长期存活率也仍存在争议。随着对新型免疫制剂的探索，在未来能够安全有效地跨越免疫屏障。


高致敏尿毒症病人脱敏治疗研究进展
作者：余飞鸿,昌盛,张伟杰
作者单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所,器官移植教育部重点实验室,国家卫生健康委员会器官移植重点实验室,中国医学科学院器官移植重点实验室
来源：《临床外科杂志》2024年11月第32卷第11期

　　目前，肾移植仍是终末期肾病病人的首选治疗方式。中国肾移植科学登记系统的数据，2022年前11个月我国共完成肾移植10734例次，但在中国仍有大量尿毒症病人等待肾移植，其中部分病人由于输血、怀孕、长期血液透析以及多次移植等产生的抗人类白细胞抗原(HLA)抗体，是移植成功的重要障碍。高度致敏曾是肾移植的绝对禁忌证。临床上常以群体反应性抗体(panel reactive antibodies,PRA)的水平来衡量致敏病人的预致敏状态，一般将cPRA(calculated panel reactive antibodies, cPRA)≥80%的病人称为高致敏病人，这类病人往往难以成功配型且术后发生排斥反应的几率极高。致敏病人，尤其是高致敏病人，对供者HLA位点的匹配程度要求高，难以获得移植机会，面临着漫长的等待时间。2017年美国肾移植等待名单上的92685例病人中，约30%有抗HLA抗体，其中近一半的病人为高致敏病人。中国人体器官分配与共享计算机系统(简称COTRS)已经对等待队列中的高致敏病人优先考虑，但高致敏病人的移植率仍然很低，有数据显示，美国的致敏病人每年接受移植的比率仍不足15%。针对高致敏病人的脱敏治疗一直是移植领域的研究热点，具体介绍如下。

　　一、血浆置换
　　血浆置换最初用于血型不相容病人脱敏治疗。Alexandre等介绍了一种基于血浆置换和脾切除的针对血型不相容病人的有效脱敏方案，自此血浆置换频繁用于血型不相容移植病人的脱敏治疗。随后，血浆置换也被证实可用于活体供肾高致敏病人的脱敏治疗。Montgomery等在基于血浆置换联合低剂量intravenous immunoglobulin(IVIG)的脱敏治疗研究中发现，接受脱敏治疗的活体供肾移植受者的5年生存率远高于透析病人和接受尸体捐献肾移植的受者生存率。
　　目前，血浆置换联合低剂量IVIG及利妥昔单抗的脱敏治疗，已成为欧洲HLA抗体肾移植病人管理指南的推荐治疗方案。
　　但全血浆置换也有许多不足，它会造成血液中白蛋白、凝血因子等其他有用血液成分的丢失，出现凝血障碍、低钙血症、血小板减少、低血压、导管相关感染和败血症等并发症。故双重滤过、免疫吸附等半选择或选择性血浆置换的方法也逐渐进入研究者的视野，这些方法可以特异性地滤过抗体或致病毒素，且无需回输新鲜血浆等血浆代用品，一定程度上减少了全血浆置换的并发症。

　　二、IVIG治疗
　　IVIG是从人类血浆中提取出的富含多种免疫球蛋白的生物制剂，其主要成分是IgG(＞90%)，此外还有微量的IgA、IgM、细胞因子等，常用于治疗各种免疫缺陷疾病。
　　IVIG的用法有高剂量与低剂量之分，高剂量一般指每次用量在2g/kg以上，低剂量一般指每次用量在100mg/kg。高剂量IVIG常单独作为脱敏方案使用，而低剂量IVIG常联合血浆置换或者其他脱敏药物使用。Glotz等报道了其在15例致敏病人中单独使用高剂量IVIG(2g/kg)的脱敏治疗效果。15例病人中有13例病人进行了肾移植，11例病人的PRA显著降低。12个月时，1例(7.6%)病人发生抗体介导的排斥反应(AMR)，总移植物存活率为85%。
　　Stegall等将高剂量IVIG治疗与基于血浆置换联合治疗的方案进行了比较。三种方案为：(1)高剂量IVIG；(2)血浆置换、低剂量IVIG、利妥昔单抗；(3)血浆置换、低剂量IVIG、利妥昔单抗、移植前胸腺细胞免疫球蛋白以及移植后进行供体特异性抗体(DSA)检测。结果显示，(2)组和(3)组脱敏成功率远高于(1)组；排斥发生率则远低于(1)组。可以看出与单一高剂量IVIG相比，低剂量IVIG联合血浆置换及多种脱敏药物治疗的脱敏率更高，术后AMR发生率更低。

　　三、脾切除与脾照射
　　从20世纪90年代开始，脾切除术在ABO血型不合肾移植中被常规实施，但脾切除术存在增加手术风险和脓毒症风险。卡罗林斯卡大学医院首次用利妥昔单抗(RTX)替代脾切除术进行血型不相容移植，此后脾切除术逐渐为RTX取代。
　　脾照射主要用于治疗慢性白血病、骨髓增殖性疾病和一些自身免疫性疾病。2016年，1篇病例报道描述了脾照射在2例移植受者早期严重急性AMR治疗中的应用，其与血浆置换、IVIG、利妥昔单抗、依库珠单抗联合应用产生了良好的临床效果。Zhu等对2例经病理诊断为慢性活动性AMR，且长期存在HLA-Ⅱ类DSA的肾移植受者进行了重复低剂量脾照射联合利妥昔单抗和血浆置换/IVIG 治疗。治疗后显示，DSA水平显著降低，减轻了病人的肾小球炎和肾小管周围毛细血管炎。Luo等对4例致敏病人(MFI＞10000)进行脾照射治疗。结果显示，4例病人HLA-I抗体的MFI值均降低，3例病人HLA-Ⅱ抗体的MFI值降低。

　　四、抗CD20单抗
　　CD20是一种跨膜蛋白，在B细胞的分化和增殖过程中起重要的调节作用。利妥昔单抗是一种针对CD20的单克隆抗体。它可以与B细胞表面的CD20结合诱导B细胞凋亡，从而耗竭循环中的B细胞，减少抗体的产生。
　　Vo等报告了利妥昔单抗和IVIG联合治疗20例高度致敏病人的情况。结果显示，第二次输注后病人PRA明显降低。Vo等的一项安慰剂对照研究中13例致敏病人(PRA＞50%)随机接受了两种不同脱敏方案：(1)IVIG和安慰剂；(2)IVIG和利妥昔单抗。在移植后6～7个月时，利妥昔单抗组的AMR发生率和移植物丢失率均为0，远低于安慰剂组的43%和29%。
　　Obinutuzumab是第二代抗CD20单抗，与利妥昔单抗相比，它在补体依赖的细胞毒(CDC)方面效力较弱，但在抗体依赖细胞介导的细胞毒(ADCC)方面效力较强，并且在介导同型细胞黏附和诱导细胞直接死亡方面效力较强，其B细胞耗竭效果也优于利妥昔单抗。
　　Redfield等开展的一项评估Obinutuzumab脱敏治疗效果的试验显示，治疗后外周血和组织B细胞广泛耗竭，HLA抗体下降。Favi等报告了依库珠单抗和Obinutuzumab在2例早期ABMR病人中的使用，结果显示在依库珠单抗抑制补体的情况下，输注Obinutuzumab 24小时后外周CD20+B细胞完全耗竭，在接下来的几周内，DSA水平均显著降低，移植肾功能改善，并且在长达3年的随访中保持稳定，未出现活动性ABMR和反弹性DSA。

　　五、蛋白酶体抑制剂
　　硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，可诱导正常和转化(即多发性骨髓瘤)浆细胞的内质网应激、NF-kB抑制和细胞凋亡。
　　Woodle等在一项前瞻性试验中将硼替佐米、血浆置换和利妥昔单抗联合应用于44例高致敏等待者，结果显示38例(86%)病人DSA显著降低，其中19例(43%)成功接受了肾移植手术，17例(90%)病人术后1年内移植肾功能正常。但其他临床试验中硼替佐米的脱敏效果存在差异。Choe等对14例DSA水平＞2000的受者予以硼替佐米联合高剂量IVIG的脱敏治疗，结果显示，治疗后仅有2例DSA水平降至2000以下。Dhillon等对43例cPRA＞50%的心脏移植病人予以硼替佐米联合血浆置换的脱敏治疗，结果显示，与治疗前相比病人cPRA并没有明显下降。
　　卡非佐米是不可逆蛋白酶体抑制剂。Tremblay等在一项关于卡非佐米的脱敏治疗的前瞻性研究中证明卡非佐米与血浆置换治疗联合降低HLA抗体方面具有良好的耐受性和有效性。在另一项关于卡非佐米的脱敏治疗研究中，9例心脏移植病人接受了20个周期的卡非佐米联合血浆置换和IVIG的脱敏治疗。治疗后，病人的cPRA较治疗前大幅下降，其中6例完成了心脏移植，且在随访的近36个月内只有1例出现了排斥反应。
　　新一代蛋白酶体抑制剂伊沙佐米(ixazomib)在脱敏治疗方面的似乎没有显著效果。一项基于伊沙佐米进行脱敏治疗的二期临床试验中10例受试者(cPRA＞80%)接受伊沙佐米治疗后，cPRA并没有显著下降(＞20%)。

　　六、抗CD38单抗
　　CD38是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，对白细胞黏附和通过内皮的迁移至关重要。它在B细胞、浆细胞、树突状细胞、自然杀伤(NK)细胞等细胞中高度表达。达雷妥尤单抗是CD38单克隆抗体，它可以针对性减少B细胞、浆细胞等高度表达CD38并可以产生DSA的细胞，达到降低DSA的目的。
　　在一个非人灵长类动物模型中，经达雷妥尤单抗和Plerixafor(抗CXCR4)治疗后DSA水平下降，记忆B细胞和浆细胞群显著减少，但随后出现了DSA的反弹和严重的抗体和T细胞介导的排斥反应。达雷妥尤单抗导致的调节细胞群减少可能是导致T细胞介导的排斥反应发生的原因。另外达雷妥尤单抗也用于1例心脏移植候选者脱敏治疗。经达雷妥尤单抗治疗后，cPRA从80%下降到62%。
　　Isatuximab是一种新型抗CD38单克隆抗体。Vincenti 等的一项开放标签、单臂1/2期研究中，23例病人接受isatuximab治疗后病人CD38+浆母细胞、浆细胞和NK细胞减少，大多数病人的HLA抗体下降，且维持了26周。但是cPRA值受到的影响很小，只有9/23的病人(39%)的cPRA降至目标水平。

　　七、依库珠单抗
　　依库珠单抗是一种针对补体C5的IgG4单克隆抗体，它可以抑制攻膜复合物(C5b-C9)的组装。这使得它可以阻断补体依赖的细胞毒效应(CDC)，有效减轻DSA对于移植物的损伤。
　　在一项针对活体供体受者的随机研究中，将移植后3个月使用依库珠单抗的实验组与对照组进行了比较，虽然，两组之间DSA并没有发现显著差异，但是对照组移植后DSA水平高的病人均出现AMR，而依库珠单抗组移植后高DSA的病人中只有15%的病人出现AMR。然而，当随访时间延长至6～8年时，长期使用依库珠单抗并未导致同种异体移植物存活率或cAMR率的改善。

　　八、白细胞介素(IL)-6受体抑制剂
　　IL-6是一种多效性细胞因子，对B细胞和浆细胞具有强大的刺激作用，并与其他细胞因子一起负责正常抗体的产生。IL-6也与产生DSA的长寿命浆细胞的存活密切相关。针对IL-6/IL-6R信号通路可减少致病性IgG抗体、抑制效应T细胞及记忆T细胞活动，同时增加调节T细胞的数量，限制DSA对内皮细胞损伤。
　　托珠单抗(Tocilizumab)是一种针对IL-6受体的人源化单克隆抗体。Vo等对10例使用传统脱敏方案(IVIG+利妥昔单抗+血浆置换)治疗失败的病人采用了托珠单抗联合IVIG的脱敏方案，其中2例病人因为依从性原因被剔除研究，其余8例病人中5例在治疗后接受了移植。所有移植病人术后6个月时活检均未发现AMR，在术后12个月时肾功能均良好，仅1例病人于术后12个月时表现出轻度AMR，且所有病人未检测到DSA。托珠单抗有望为难以脱敏的病人提供一种新的脱敏治疗方案，但这仍需要更大规模的对照试验来证明其疗效。
　　Clazakizumab是一种IgG1抗IL-6单克隆抗体。Vo等招募20例cPRA＞50%的病人予以血浆置换+IVIG治疗，同时每月接受Clazakizumab治疗，持续6个月。6个月后病人的HLA抗体相较于治疗前显著下降，20例病人中18例病人接受了移植，只有1例病人在第12个月时DSA阳性，该病人继续接受Clazakizumab治疗，无HLA抗体反弹。

　　九、共刺激阻断剂
　　贝拉西普是一种选择性共刺激阻断剂，可与抗原呈递细胞的B7受体(CD80/CD86)结合，阻止其与CD28相互作用，从而阻断T细胞活化。
　　Vincenti等将环孢素与贝拉西普的免疫抑制效果对比发现，与环孢素组相比，贝拉西普组受者的肾功能显著改善，移植物存活率以及平均eGFR显著高于环孢素组。研究中贝拉西普组病人出现DSA升高的频率远低于环孢素组，这表明除了抑制T细胞外，贝拉西普还可能对体液排斥反应有影响。进一步的体内外研究也表明，贝拉西普可以在B细胞与滤泡辅助T细胞相互作用中调节B细胞的作用并损害生发中心反应。Jain等对小鼠使用硼替佐米与贝拉西普发现，小鼠产生DSA的成熟浆细胞减少，DSA水平明显下降。后续这一方案用于6例急性AMR的病人，其中一例对激素、血浆置换和IVIG均无反应，经治疗后所有病人急性排斥反应均好转，并且循环DSA持续消失≤30个月。

　　十、IgG裂解酶(IgG-degrading enzyme of streptococcus pyogenes, IdeS)
　　IdeS是化脓性链球菌为了处理宿主分泌的特异性免疫球蛋白G(IgG)，进化出的一种高度特异性的IgG内肽酶。它可以识别IgG重链的下铰链区，使下铰链区断裂产生一个F(ab)2片段和两个相同的1/2Fc片段，从而有效阻止IgG介导的免疫细胞向细菌募集，干扰补体和(或)Fc受体对IgG的识别，抑制抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)以及补体依赖的细胞毒作用(CDC)。
　　在一项筛选了来自美国、瑞典和法国的19例高度致敏病人的开放、单臂试验中，89.5%的给药病人在IdeS治疗后24小时内HLA抗体转为阴性。除1例病人中途因输液反应退出外，其余病人均接受肾移植手术。6个月时，病人存活率为100%，移植物存活率为89%。Kjellman等报告的39例高度致敏(中位cPRA 99.62%)病人在接受IdeS脱敏治疗后行肾移植术后3年的长期随访，结果发现，所有病人在移植术后24小时DSA几乎完全消失。但术后1～2周内，IgG水平恢复至正常水平，38%的病人在移植术后6个月内出现AMR，均通过常规治疗方案治愈。术后3年病人生存率为90%，移植肾的存活率84%，且感染及恶性肿瘤的发生率未明显升高。
　　相较于其他脱敏方案，IdeS具有快速、高效降低DSA的特点，并且具有很好的安全性，IdeS为高致敏病人创造了接受死亡供肾移植手术的可能性。

　　小结：脱敏治疗使高致敏病人能够跨越抗HLA抗体的阻碍，成功进行肾移植。但无论哪种脱敏方案，术后病人的DSA仍有反弹的概率，发生AMR的风险依旧很高。脱敏治疗能否提高高致敏病人长期存活率也仍存在争议。随着对新型免疫制剂的探索，在未来能够安全有效地跨越免疫屏障。


参考文献　略
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：余飞鸿,昌盛,张伟杰.高致敏尿毒症病人脱敏治疗研究进展[J].临床外科杂志,2024,32(11):1133-1136.

【链接】

预先脱敏治疗在高致敏二次肾移植中的研究进展
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