这篇综述着重关注慢性活动性抗体介导排斥反应（CaAMR）的发生发展机制以及管理肾移植受者CaAMR时遇到的具体临床困境，包括正在使用的以及新的潜在治疗方法。
肾移植慢性抗体介导排斥反应治疗进展
作者：窦古枫、赵杰
作者单位：天津市第一中心医院肾移植科
来源：《实用器官移植电子杂志》2025年第13卷第1期
抗体介导排斥反应（AMR）是肾移植后晚期移植肾功能丧失的最常见原因。Banff 2019对AMR进行了分类：活动性AMR、慢性活动性AMR（CaAMR）和慢性（非活动性）AMR。活动性AMR需要3个诊断标准：微血管炎症（MVI）的组织学证据（如肾小球炎和管周毛细血管炎），当前或近期抗体与内皮相互作用的证据（通常为C4d阳性染色）和供者特异性抗体（DSA）的血清学证据。CaAMR的诊断标准相似，但有慢性MVI的组织学证据，如移植肾肾小球病、C4d沉积等。慢性（非活动性）AMR组织学表现为慢性组织损伤，包括基底膜增厚，无MVI，管周毛细血管无C4d沉积。而CaAMR患者移植肾功能丧失和患者死亡的风险更高。目前还没有FDA批准用于治疗CaAMR治疗方法，一般标准治疗是基于专家共识，而不是科学证据，导致各个移植中心的治疗存在显著异质性。在这篇综述中，我们着重关注CaAMR的发生发展机制以及管理肾移植受者CaAMR时遇到的具体临床困境，包括正在使用的以及新的潜在治疗方法。
1 慢性活动性抗体介导排斥反应（CaAMR）的发生机制
任何疾病治疗方法的诞生都离不开对其发生机制的深度挖掘。移植肾CaAMR的组织学诊断标准是出现肾小球病、严重的管周毛细血管基底膜增厚、分层或新发的动脉内膜纤维化，这些病变发生于已建立DSA的患者或因免疫抑制不充分而新发DSA的患者中。滤泡树突状细胞（fDCs）和滤泡辅助性T细胞（Tfh）介导的B细胞成熟和DSA生成导致CaAMR，进而引起不可逆组织损伤。
1.1 DSA的产生：
当初始B细胞暴露于同种异体抗原时，它们会经历一系列有组织的相互作用，导致产生记忆B细胞或抗体分泌细胞，从而重新生成DSA。
第一步：来自传入淋巴管的同种异体抗原被包膜下巨噬细胞捕获并传递给fDCs，而来自高内皮细胞微静脉（HEV）的B细胞将抗原递呈给fDCs并被激活。
第二步：同种异体反应性CD4+T细胞通过从移植肾迁移来的同种异体抗原提呈DCs在T细胞区域活化，然后，T细胞和B细胞在T-B边界处相互激活（T-B相互作用）。
第三步：T细胞迁移到生发中心成为Tfh细胞，在那里fDCs保留抗原并将抗原提呈给B细胞，B细胞被Tfh细胞捕获并重新激活。
第四步：B细胞增殖，随后通过体细胞超突变进行基因修饰，导致对同种异体抗原的亲和力增强或减弱，当具有高抗原亲和力的B细胞被Tfh细胞再激活时，它们分化为分泌抗体的浆细胞并产生DSA。一旦建立记忆细胞，DSA的产生就难以控制，因为移植物的同种异体抗原暴露仍在继续。
产生新发DSA的危险因素包括：HLA Ⅱ类错配、年轻受者、T细胞介导的排斥反应及免疫抑制不足。
1.2 DSA引发的组织损伤：
CaAMR发病机制的切入点是血管内皮细胞损伤，如急性MVI，包括肾小球炎和管周毛细血管炎。在CaAMR过程中，DSA与血管内皮细胞上的人类白细胞抗原（HLA）分子结合后，经典补体途径的激活是导致移植物功能障碍的主要分子机制。
第一步：C1复合物被DSA激活，DSA激活C2和C4。第二步：C3转化酶生成C3a和C3b,C5被C5转化酶进一步降解为C5a和C5b。C3a和C5a作为过敏毒素，促进炎症细胞（NK细胞、单核细胞和中性粒细胞）的迁移。NK细胞和单核细胞通过Fcγ受体与IgG结合，产生促炎细胞因子，并增加内皮损伤。第三步：经典补体级联的激活导致膜攻击复合物（MAC) C5b-C9的形成，破坏血管内皮细胞膜。
在急性AMR中，移植肾迅速暴露于高滴度的DSA，导致补体激活、血栓形成和白细胞募集，从而导致快速而强烈的移植物功能障碍。相反，在慢性活动性AMR中，DSA的逐渐增加会损伤移植物的内皮。然而，持续的炎症是移植肾小球病（TG）、动脉内膜纤维化、间质纤维化和肾小管萎缩的主要原因。另外，慢性指数[间质纤维化（ci）、肾小管萎缩（ct）、慢性血管病变（cv）和慢性肾小球病（cg）评分之和]与移植肾失功显著相关。
2 慢性活动性抗体介导排斥反应（CaAMR）的治疗
从新生DSA生成到不可逆性损伤是一个连续的变化过程，导致亚临床损伤，再到临床功能障碍。治疗的目的是清除循环中的DSA并阻断它们的作用，减少它们的产生，或两者兼有。
CaAMR的干预措施从目前的文献中可以发现，首先它们常常未区分是新生还是预先形成的DSA；其次是各种治疗和剂量，包括血浆置换（PEX）、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、类固醇冲击、利妥昔单抗（RTX）和抗胸腺细胞球蛋白（ATG）等在内的治疗措施缺乏标准化方案。
2.1 血浆置换（PEX）、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、激素：
PEX+IVIG或PEX+IVIG+激素是活动性AMR最常见的初始治疗方法，在FDA抗体介导的排斥反应研讨会上被定义为标准治疗。据报道，PEX+IVIG可改善活动性AMR短期预后，但长期结果仍然未知。尚未显示使用PEX+IVIG可改善CaAMR患者的预后。从这些中心的试验中可以看出，这些干预措施存在差异性，即使用方案、药物剂量、入选标准上存在异质性，这使得确定治疗效果变得困难。根据现有证据和专家意见的共识治疗建议，对新发DSA导致的CaAMR的治疗应优化基线免疫抑制，并提高患者依从性和添加辅助治疗（如PEX和IVIG）。IVIG被推荐作为慢性AMR的辅助治疗。
2.2 利妥昔单抗（RTX）：
RTX是一种抗CD20单克隆抗体，是ABO血型不相容和高度致敏受者行肾移植的一种新型脱敏治疗选择。然而，对于确诊的急性AMR，未能观察到利妥昔单抗联合PEX+IVIG+类固醇治疗有益。但一项研究分析表明，按照方案接受利妥昔单抗治疗或挽救治疗的患者实际上比未接受利妥昔单抗治疗的患者抗体反弹较少。一项多中心研究，用以评价IVIG联合RTX的疗效和安全性的文章显示对有移植肾肾小球病和DSA的患者无效，未能观察到利妥昔单抗联合IVIG治疗CaAMR的有益性。尽管如此，RTX仍被广泛用于预防和治疗AMR，但并无明确证据证明其疗效，这和临床医生的固有思维有关，需要从实际出发谨慎选择治疗方案，而且RTX的使用面临后续感染、骨髓抑制等风险的增加，需谨慎评估患者获益。
2.3 蛋白酶体抑制剂：
硼替佐米是一种针对浆细胞的蛋白酶体抑制剂。研究显示,硼替佐米没有引起CaAMR患者GFR下降，或改善组织学以及分子学疾病特征，或者减少DSA的作用。近期一项研究显示硼替佐米可改善儿童受者DSA的MFI数值，但未观察到对eGFR变化基线产生影响。硼替佐米在急性AMR中的确切疗效被很多研究所证实，但其对CaAMR的治疗效果有待进一步的研究。
2.4 白细胞介素-6(IL-6）抑制剂：
IL-6是一种多效性细胞因子。它在刺激B细胞和T细胞功能中起核心作用，调节急性期炎症反应，并能够刺激B细胞向浆细胞分化。这些特性使其成为肾移植的一个有吸引力的靶点：阻断或降低IL-6活性可能会减少炎症并可能减少抗体的产生。
2.4.1 托珠单抗：
托珠单抗是IL-6抑制剂中的经典药物，常应用于cAMR（慢性抗体介导排斥反应）的治疗。Vo等报道托珠单抗成功应用于其他脱敏方案无效的HLA高致敏患者，成功减少了预先形成的DSA，提高了移植物存活率，术后6个月未观察到AMR。根据这些发现，对于之前IVIG+RTX（联用或不联用PEX）治疗无效的患者，托珠单抗将作为慢性AMR的“挽救治疗”。
在肾移植受者中，使用托珠单抗治疗的最大经验是来自单中心的36例标准治疗（包括类固醇和IVIG+RTX）难治性CaAMR患者，他们接受了6～25个月的托珠单抗治疗。免疫显性DSA显著减少，同时微循环炎症（肾小球炎加管周毛细血管炎评分）也减少。诊断CaAMR后6年的总体移植物存活率为80%，此外，在移植肾小球病患者中，移植物存活率77%。另外的几项研究证实了DSA显著降低，微血管炎症显著减轻，同时移植肾小球病、蛋白尿、肌酐能够维持稳定。
而另外一项研究显示出了差强人意的结果，后者报告接受标准治疗的CaAMR患者2年移植物生存率为55%，未接受任何治疗的CaAMR患者的2年移植物生存率为20%。
2023年一项研究中得出托珠单抗减轻了移植物损伤，并通过适度降低免疫优势DSA MFI值来调节免疫反应，且同种异体移植物功能和蛋白尿也趋于稳定。
对这些不同结果的解释可能是我们所认为的慢性AMR的异质性：抗体侵袭和治疗之间的延迟、治疗时肾损害的程度和病变的慢性评分都可能影响药物的疗效。因此，托珠单抗已被证明可一致且显著地降低CaAMR的DSA水平以及C4d和微血管炎症评分，并稳定移植肾肾小球病，改善长期结果。
一项随机对照多中心Ⅲ期试验正在评估托珠单抗治疗移植后至少12个月的CaAMR患者的疗效，共有50例活检证实的CaAMR受者将被随机分配为期24个月的治疗，并接受停药后12个月的随访。主要终点为eGFR相对于基线的变化，次要终点包括DSA水平的变化，期待能够得到令人鼓舞的结果。
2.4.2 克拉扎珠单抗：
克拉扎珠单抗是一种人源化单克隆IgG1抗体，对IL-6具有高亲和力，可结合IL-6，进而降低DSA的产生和炎症。克拉扎珠单抗用于患CaAMR的肾移植受者的Ⅱ期先导性研究提示，DSA可发生调节，肾小球滤过率（GFR）可达到稳定，且安全性可控。需要指出的是，在最初使用安慰剂治疗的患者，在12周时切换到克拉扎珠单抗也表现出了可喜的治疗效果，患者eGFR下降斜率改善，并且与最初分配至克拉扎珠单抗组的患者不再有显著差异。
另一项研究评估了克拉扎珠单抗在AMR患者中促炎反弹现象，在12个月随访期间，未导致C反应蛋白有意义的增加或移植物功能障碍的加速进展。这种IL-6抑制剂目前正在其他研究中测试，可能是对抗慢性移植物炎症的更有效的工具，因为靶点是IL-6而不是其受体，这可能是一个优势，因为托珠单抗通过阻断其受体，因此可能不如克拉扎珠单抗有效。
2.5 补体抑制剂：
抗体介导的细胞毒效应的一个主要参与者是补体。MAC是激活补体级联的最后一个组成部分。依库珠单抗能够通过中和C5来阻断最终的共同途径。依库珠单抗对肾移植术后早期活动性AMR的治疗效果是安全和有效的。一项研究显示，15例在移植后1个月发生急性AMR的患者，并接受血浆置换治疗，随后接受依库珠单抗治疗，所有患者均从排斥反应中恢复，并在1年时移植物功能良好。
对于CaAMR，依库珠单抗被证明效果不佳：一项纳入15例患者的随机试验显示，依库珠单抗对患者产生了轻微且不令人信服的应答稳定慢性持续性DSA患者的肾功能。这可能是由于在慢性排斥反应中，发挥作用的不仅仅是抗体依赖性细胞毒性，而且移植物活检中观察到的炎症环境要复杂得多，并且依赖于不止一条途径。
其他补体抑制剂也在研究中。C1酯酶抑制剂和C1抑制剂，已被测试作为急性AMR的附加疗法，但结果不理想。在两项试验中，移植肾组织学在排斥反应后6个月时均未观察到显著变化，而在接受治疗的患者中，eGFR略有增加。一项涉及C1酯酶抑制剂的随机多中心研究因无效而中断。
补体C5a受体抑制剂-阿伐可泮，可能成为该领域的新参与者，尤其是在慢性AMR方面，其在ANCA血管炎中的抗炎作用可能有助于管理慢性AMR活检中观察到的炎症环境。迄今为止，还没有关于其在这方面使用的公开数据。
2.6 抗CD38单克隆抗体：
抗CD20疗法虽然可减少B细胞计数，但它对最终产生针对供体抗体的浆细胞不起作用。抗CD38单克隆抗体-达雷妥尤单抗可清除骨髓和血液中的浆细胞。存在1例CaAMR患者应用达雷妥尤单抗治疗成功的案例，文章指出在使用达雷妥尤单抗后血清中DSA消失，3个月的随访活检显示微循环炎症和分子AMR活性完全消退。另一项病例也同样达到了缓解的效果，DSA的平均荧光强度下降，AMR的病理体征消退，肾功能恢复正常。
非扎他单抗是一种CD38单克隆抗体，The New England Journal of Medicine期刊的一篇文章描述了非扎他单抗在CaAMR患者中的应用效果及安全性的Ⅱ期研究，结果显示出中位MVI评分、分子AMR活性、NK细胞计数和供者来源的游离DNA水平显著降低，但DSA水平的变化很小。该试验有可能成为有效的新型抗CaAMR的策略，并提供科学依据。这些经验给这条治疗线带来了希望。此类药物如果有效，将有助于减少CaAMR患者持续产生抗体，或在AMR治疗方案中对抗抗体反弹。
3 总结
目前，还没有一个完美的解决方案来治疗CaAMR。不同的药物和方法是可用的，但每一个都有特定的局限性。急性AMR中，快速和积极的策略产生了疗效，即清除抗体（血浆置换+抗CD20单抗）-免疫调节和免疫抑制（IVIG+CNI药物）-依库珠单抗（补体抑制）-IL-6通路抑制。在慢性AMR中，情况更加复杂，因为对肾脏造成的损害可能不仅仅是由于直接或间接的抗体毒性。早期多药联合治疗也是必要的，IL-6抑制、浆细胞耗竭、补体抑制均可能发挥治疗作用。不幸的是，迄今为止，这些方法都没有得到验证，进一步的临床研究也充满争议。在这篇综述中，我们没有阐述这些药物的安全性，但必须强调的是，尽管这些新疗法大多数具有良好的耐受性，但它们是有效的免疫抑制药物。当给免疫功能低下的患者使用时，会进一步强烈降低他们的免疫力，从而导致更频繁和更严重的感染。因此我们需要更大规模的研究来评估这些药物的有效性以及安全性，或开发更加直接的药物。
参考文献（略）
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：窦古枫,赵杰.肾移植慢性抗体介导排斥反应治疗进展[J].实用器官移植电子杂志,2025,13(01):55-59.
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