[转帖]乙肝肝移植术后的主动免疫重建

autumn

乙肝肝移植术后的主动免疫重建——卢实春教授采访
来源：国际肝病作者：发布时间：2008-10-25
《国际肝病》：请您给我们介绍一下乙型肝炎相关性肝病肝移植后重建主动免疫的情况。
卢实春教授：肝移植是目前治疗终末期乙型肝炎病毒相关肝脏疾病有效的治疗方法，尤其对暴发性乙型肝炎更为首选。然而，在不采取积极病毒防治措施情况下，术后HBV再感染率高达80%以上。拉米夫定上市以来，用于预防乙肝肝移植患者术后复发取得了良好的效果。自此，乙型肝炎病毒感染的相关性肝病重新列为肝移植的适应症。乙肝肝移植患者联合使用高价免疫球蛋白与拉米夫定，抑制乙肝病毒复发的效果更好。随着时间的延长，经过内科医生的同期研究，我们发现肝移植的病人乙肝病毒均有变异，而且，残存在外周血及骨髓单核细胞中的微量乙肝病毒仍然有潜在的复发危险。为了解决肝移植术后乙肝复发的问题，2001年我们着手开始研究，在2002年，正式发表了相关的文章。根据我们前瞻性的研究发现，使用任何抗病毒药物或者抗体都不能彻底的解决乙肝复发的问题，只有自身的主动免疫才可以彻底清除体内的乙肝病毒。
重建乙型肝炎主动免疫是减少乙型肝炎复发的理想方法，我们在肝移植中发现，早期处于HBV临床清除期的肝移植受体外周血来源树突状细胞提呈HBsAg的功能缺陷可能是导致受体针对HBV的主动免疫反应性低的主要原因，并且其提呈作用受术前HBV复制状态、术后时间、术后乙型肝炎复发预防方案及术后外周血单核细胞HBV含量影响。所以肝移植术后给患者使用高价免疫球蛋白、抗病毒药物降低了患者体内HBV负载量，增加了树突状细胞对HBsAg的捕获能力，增强了树突状细胞刺激T、B淋巴细胞的能力，较易达到重建肝移植受体针对HBV的主动免疫的目的。根据我们的临床经验证实，肝移植术后患者接种乙型肝炎疫苗重建主动免疫是可行的。不但对手术前乙肝病毒复制不活跃的病人，而且对术前乙肝病毒复制活跃的病人也可以重建乙型肝炎主动免疫。

《国际肝病》：目前，国际上对肝移植术后维持抗-HBs滴度大于150U/L还是大于100U/L意见不一，结合国内肝移植实际，请您谈谈维持哪个水平较为合适？
卢实春教授：乙肝慢性肝病肝移植后主动免疫预防，乙肝高效价免疫球蛋白的用量与病人术前的乙肝病毒携带、及术后的时间有关。对于大三阳的病人，早期血液中的表面抗体要达到500IU以上，一年以后可以减少到200-300IU。小三阳的病人，术后5-6个月维持到100-200IU就可以，不一定太高。到一年以后，50-100IU都可以。现在我们的病人维持抗-HBs滴度50、70、80IU都有，都是安全的。所以乙肝高效价免疫球蛋白要根据病人术前乙肝病毒携带状况、术后时间、表面抗体的代谢来判断哪种滴度水平最适合。

《国际肝病》：您在《HBV活跃复制肝移植受体在拉米夫定预防下HBV标志物动态变化研究》一文提到肝移植术后新肝早期免于HBV再感染，称为新肝的“安全期”。其主要原理是什么？
卢实春教授：乙肝相关性肝病肝移植术后的临床清除期，又称新肝的“安全期”主要原因有以下四点：（1）肝移植手术切除病肝，大量HBV也被清除。（2）由于社会献血人群的HBV免疫水平较高，肝移植术中患者输入了大量捐献的鲜血及血液制品，被动的输入了一定程度的HBsAb，就出现了。移植术后的天然本底抗体。（3）由于术后患者体内病毒减少，使用拉米夫定、免疫球蛋白等抗病毒药物可以更好的抑制乙肝病毒的复制。（4）肝移植术后患者身体状况好转，体质增强，机体对于病毒的抵抗力增强。综上所述，肝移植术后早期会出现乙肝标志物的“临床清除期”，乙肝病毒无法进入新移植后的肝脏。

《国际肝病》：肝移植术后影响患者存活期的主要因素包括哪些？
卢实春教授：肝移植术后影响患者远期存活的主要因素与乙肝患者术后免疫抑制剂的使用有关。第一，原发性疾病的复发，例如肝癌、乙肝或丙肝的复发。第二，使用免疫抑制剂引起代谢性问题如高血压、心脑血管疾病引起的意外，血脂、血糖升高引起的相关心脑血管疾病，急性肾功能损害等。第三，新发肿瘤包括淋巴癌、皮肤癌、移植后淋巴增殖异常。这些都是影响肝移植患者远期生存的重要因素，也是远期生存的重要威胁。由免疫抑制剂引起的问题，可以靠调节免疫抑制来解决，而乙肝病毒的复发现在还没有根本性的解决方法。我们现在进行的乙肝肝移植术后主动免疫重建研究，正是希望未来可以从根本上解决乙肝肝移植术后复发的问题，这将对乙肝肝移植患者术后长期生存有很大的影响。

《国际肝病》：乙肝复发是影响肝移植术后患者存活期的一个重要因素，目前应用与临床预防乙肝复发的药物有那些？其疗效如何？
卢实春教授：关于预防乙肝复发的药物，核苷类似物层出不穷，但一定要配合使用高效价免疫球蛋白。而且，由于乙肝肝移植患者的外周血及骨髓单核细胞中均可以检测到微量的乙肝病毒，所以乙肝肝移植术后患者应该长期用抗病毒药物。目前的方法主要还是抑制乙肝病毒而不是根除，要使病人达到长期生存的目的，还是需要进行主动免疫重建，从根本上解决乙肝病毒复发的问题。

柳暗花明

这位教授说了一大堆，怎么没有说说他们试验的具体数据呢，空谈可没什么意义啊！不过还是谢谢楼主的一番心意！

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fficeffice" />『转贴』：肝移植术预防乙肝复发的治疗及进展
来源：国际肝病发布时间：2008-10-25
修典荣 饶文胜 北京大学第三医院
一、乙肝复发的机制：
肝移植术后乙肝复发的机制主要包括：①病毒来源：乙肝复发的病毒主要来源于血液循环中残留的病毒颗粒、肝外组织中病毒储存池以及HBcAb（+）的供肝。②移植前病毒复制水平：移植前HBsAg与移植后HBV复发存在密切相关性，移植前HBV DNA（+）且HbsAg（+）患者，术后1年乙肝复发率为100％。仅HBV DNA（+）患者术后乙肝复发率也高达92％。③免疫抑制剂的应用增加病毒感染的几率。④HBIG及抗病毒药物应用所引发的病毒突变株。
二、预防乙肝复发的药物选择：
目前临床上预防肝移植术后乙肝复发的方案，主要包括被动免疫(乙肝免疫球蛋白)、抗病毒治疗(核苷类似物)和主动免疫(乙肝疫苗)三种。
1. 被动免疫
乙肝免疫球蛋白：乙肝免疫球蛋白为高效价的乙型肝炎表面抗体，能与相应抗原专一结合起到被动免疫的作用，是最早应用于临床预防乙肝复发的药物。国外常用剂量：2000-10000单位/月，肌肉注射，分别于乙肝患者术中使用一次，术后10000单位/天，使用7天。以后10000单位/月并调整用量，维持HBsAb滴度：术后前三月大于500U/L，术后6月大于300U/L，6月后大于150U/L。国内部分移植中心使用剂量400~800u/d。维持HBsAb滴度与国外标准相同。另有研究尝试给肝移植患者输注HBsAb（+）血液，研究表明该方法可减少肝移植术后乙肝复发率。
2. 抗病毒治疗
①拉米夫定(lamifudine)：核苷类似物具有核苷酸类似的化学结构，但不具有核苷酸功能。拉米夫定是胞嘧啶类似物，可参与HBV DNA合成过程，但合成的核酸链不具有正常功能，从而终止病毒复制。拉米夫定对人体细胞没有严重危害。临床随访病例发现服用拉米夫定的患者发生YMDD变异几率增加，1年病毒耐药率为24%，4年病毒耐药率高达70%。尽管病毒耐药率如此高，但由于其治疗费用较低且易于获得，拉米夫定仍然在全球得到广泛应用。然而，随着疗效好，耐药率低的新抗病毒药物的出现，拉米夫定在国外已经逐渐撤出临床应用。目前国外移植中心不建议单用拉米夫定预防乙肝复发。
②阿德福韦酯(Adefovir)：阿德福韦酯为腺嘌呤核苷类似物，它可与腺苷酸竞争性加入病毒DNA链，作为DNA链的终止物抑制DNA聚合酶，终止DNA链的合成，而使病毒的复制受到抑制。阿德福韦酯还可以诱导内生性α-干扰素，增加自然杀伤细胞的活力和刺激机体的免疫反应。阿德福韦酯对于拉米夫定耐药的YMDD病毒株同样有效。临床上对拉米夫定耐药患者使用阿德福韦酯进行治疗，获得较好的疗效。最近有研究资料表明，将阿德福韦酯添加到拉米夫定方案中，代替从拉米夫定转换到阿德福韦酯的单一治疗，对防止阿德福韦酯耐药的发生更有效。 ③恩替卡韦（entecavir）：恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能通过以下途径抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的活性：抑制HBV多聚酶的启动；抑制前基因组mRNA逆转录负链的形成；抑制HBV DNA正链的合成。随着YMDD突变的发生，现在报告治疗5年阿德福韦耐药率为29%。有研究表明：恩替卡韦在核苷类似物初治患者中具有极好的3年耐药特征，治疗时每年耐药率<1%。而原先拉米夫定耐药的患者发生恩替卡韦耐药的风险较高。
3. 主动免疫：乙肝疫苗
国外有研究报道应用乙肝疫苗预防肝移植术后乙肝复发。瑞士Mentha应用乙肝患者高浓度乙肝抗体的冰冻血浆输注给肝移植患者12例（术前肝移植受体HBsAg均为阳性），术中肝移植受体者HBsAg全部转阴。随访42个月，仅1例乙肝复发。
三、抗病毒方案及疗效
1. 术前拉米夫定治疗
移植术前患者处于乙肝感染期或潜伏期需口服拉米夫定抗病毒治疗。常用剂量100～150 mg/d，保证手术时患者血清HBsAg（-）。随访病例发现，术前应用拉米夫定可有效减少肝移植患者术后乙肝病毒复发。
2. 术中HBIG应用
术前HBsAg（+）患者术中常规肌肉注射 HBIG 10000U，控制乙肝病毒的复制与乙肝复发。无乙肝病史者，一般术中不给予HBIG治疗。
3. 术后预防乙肝复发方案
①单用拉米夫定方案：
开展肝移植手术早期，HBIG在国内尚未上市。国内肝移植中心多应用口服拉米夫定预防乙肝复发，100mg/d，术后持续使用。拉米夫定的使用使得肝移植患者术后乙肝复发率由80%（无预防用药）降至20%，大幅度提高肝移植患者及移植肝的存活率。但术后应用拉米夫定预防乙肝复发患者YMDD突变的发生率高，拉米夫定耐药的患者术后乙肝复发的几率大大增加。朱晓峰报道单用拉米夫定106例，移植后1周内HBsAg转阴率为82.10％，其中18例发现HBV再感染，再感染率为17.0％；乙肝复发率为11.3％，9例检测到YMDD变异。由于拉米夫定预防乙肝复发的作用有限，目前不推荐单用拉米夫定预防乙肝复发。
②单用HBIG方案：
HBIG在预防肝移植术后乙肝复发中疗效较拉米夫定好，HBIG 诱导YMDD突变的几率少。但由于HBIG价格昂贵，长期应用，患者经济负担太重。国外常用10000单位/月，国内常用800单位/月同样取得较好的疗效。
③联合预防方案：
考虑到拉米夫定的耐药性和乙肝免疫球蛋白价格昂贵，近年国内肝移植中心多采用拉米夫定+乙肝免疫球蛋白方案：拉米夫定 100～150mg/d，HBIG 400～800IU/d。朱晓峰报道联合组（拉米夫定+乙肝免疫球蛋白）77例患者移植后HBsAg转阴率为94.8％；HBV再感率为6.5％，HBV复发率为2.6％，1例检测到YMDD变异株，变异率为1.3％。国外部分肝移植中心尝试使用阿德福韦与HBIG联用预防乙肝复发，也获得较好疗效。
④乙肝疫苗方案：
应用乙肝疫苗预防乙肝复发国内外报道较少。张建军等研究了乙肝疫苗在预防乙肝复发中的作用：肝移植后病人在拉米夫定和乙肝免疫球蛋白治疗24个月后，停用乙肝免疫球蛋白2个月，分别于第0，1，2，6个月接种基因重组疫苗，20 g/次。接种第2，6个月检测血清抗-HBs水平。如抗-HBs <10 IU／L，再行一轮接种。接种后患者应答率为56％。研究表明乙肝预苗可以有效地诱导机体产生乙肝抗体。但由于样本量小，其确切效果尚需进一步研究证实。
四、乙肝复发后治疗：
1. 药物治疗
拉米夫定耐药的患者出现肝移植后乙肝复发，多数移植中心更换抗病毒药物。目前报道的主要有：阿德福韦酯；拉米夫定+阿德福韦酯；拉米夫定+乙肝免疫球蛋白；阿德福韦酯+乙肝免疫球蛋白。夏杰报道对拉米夫定耐药的8例患者给予阿德福韦治疗，服药后6例于2～3个月实现HBV DNA的阴转，1例维持低水平状态(10 copies／mL)，且各有1例分别实现了HBsAg的阴转和HBeAg／HBeAb的血清学转化，肝功能均明显改善。
2. 二次肝移植
部分患者更换抗病毒药物不能达到乙肝转阴的目的，出现急性肝衰竭时需要行二次肝移植。二次肝移植给药物治疗无效的乙肝复发患者提供了新的希望。目前国内因乙肝复发行二次肝移植报道较少。北医三院肝移植中心有乙肝复发行二次肝移植成功经验数例，患者术后恢复良好。
五、小结
乙肝复发直接影响肝移植患者的生存率和生活质量，预防乙肝复发成为肝移植手术的关键。抗病毒药物及乙肝免疫抑制剂的使用明显降低了肝移植患者术后乙肝复发的风险，延长患者生存期。伴随阿德福韦酯及恩替卡韦等新抗病毒药物的出现，拉米夫定耐药株的治疗有了新的希望，但新抗病毒药物的疗效还需临床大样本研究进一步证实。肝移植患者的存活期必将随着抗病毒药物使用的改进而提高