●口服或静脉给药后，霉酚酸酯（吗替麦考酚酯，骁悉，MMF）迅速并完全代谢为活性代谢产物霉酚酸（MPA）。口服给药后，MPA血药浓度在1小时后达到高峰（Cmax）。MPA主要通过葡萄糖醛酸转化酶形成霉酚酸醛酯（酚化葡萄糖醛麦考酚酸，MPAG），MPAG不是药理学上的活性成分。在体内，MPAG通过胆汁排泄，在胃肠道发生去糖脂化后被转化成MPA进行肝肠循环，因此在服药后6～12小时后可观察到血浆MPA浓度的第二个峰值。
因此，MPA总的血浆浓度时间曲线下面积（AUC）取决于以下两个过程：①MMF的肠道吸收和脱脂；②MPA的肝肠循环。影响因素包括服用剂量、肾功能、血清白蛋白水平、性别和体重、药物相互作用等。
●食物会延缓MMF的吸收速度，使MPA的最大血药浓度（Cmax）下降40%，但对MPA的AUC无影响，即不改变药物的吸收范围或总量。因此，推荐MMF空腹服用。但是，对稳定的肾脏移植患者，如果需要，MMF可以和食物同服。
●铁剂和许多药物之间的反应已得到广泛证实。铁剂和MMF联合使用时，可以减少该药物近90%的生物利用度。由于MMF的生物利用度达到94%，吸收速率快且迅速到达峰值浓度，所以在给予MMF 4小时后再用铁剂，就不会对MMF的吸收速率以及药物的曲线下面积有明显影响。
●激素可通过诱导葡萄糖醛酰基酶来提高MMF的代谢。Cattaneo等研究发现，间断地给予激素可以使MPAG的药物曲线下面积由50mcg/ml减少到33mcg/ml，这就提示了当考虑到要撤除激素时，MMF的剂量要相应地减少。
●环孢素A影响MPAG排泄到胆道，阻碍MPA在回肠末端的再吸收，结果MPA仅有单一高峰并降低了MPA的药物曲线下面积。在没有环孢素A的情况下，MPA应该呈典型的双峰曲线模式。他克莫司和西罗莫司没有这一相互作用，因此MPA的药物曲线下面积不受影响。（在肾移植患者中，与联合使用西罗莫司和类似剂量MMF的患者相比，合并使用MMF和环孢素A可将MPA降低30～50%。）
有报道两种钙调蛋白抑制剂的急性排斥反应发生率不同，至少可能可以部分地解释为什么使用相等剂量的MMF时，MPA的水平不同。与环孢素A比较，伴随使用他克莫司时消化道副作用增多，原因与上述作用导致的MPA血药浓度增加有部分关系。
这也可以解释，为达到治疗窗的血药浓度，联合应用他克莫司时需要使用小剂量的MMF，联合应用环孢素A时需要高剂量的MMF。
●MPAG通过肝肠循环被转化成MPA。当MMF与干扰肝肠循环的药物联合使用时，可能会降低MMF的疗效。考来烯胺（消胆胺）可使MPA的AUC下降10～60%，平均下降约40%（主要降低了AUC曲线的终末部分的药物浓度）。
●抗生素可能改变肠道菌群比例，导致去糖脂化活性下降，从而干扰肝肠循环。MMF与氟哌酸（诺氟沙星）和甲硝唑联合使用，可以将MPA的AUC（0～48小时）降低30%。
●MMF大部分（约87%）药量以MPAG的形式从尿液中排出。从肾小管分泌的药物都可能与MPAG竞争，因此可使其他通过肾小管分泌的药物浓度升高。
MMF与丙磺舒合用，在猴子试验中可使血浆MPAG的AUC升高3倍。
同时服用MMF和阿昔洛韦，MPAG和阿昔洛韦的血浆浓度均较单独用药时有所升高。肾功能不全时，两种药物的血浆浓度可能进一步升高。
MMF和更昔洛韦的联合给药，预计将导致MPAG和更昔洛韦浓度的增加。预计MPA药代动力学没有实质性改变，也无需调整MMF的剂量。
●在单心肺移植的患者合并利福平给药时观察到MPA的AUC（0～12小时）下降了70%。因此建议在合并使用此药的时候，对MPA的暴露水平进行监测，并相应地调整MMF的剂量，以维持临床疗效。
●磷酸盐结合剂可能会影响MMF的吸收。
在成人和儿童患者中，合并使用司维拉姆和MMF可以使MPA的Cmax和AUC（0～12h）分别降低30%和25%。因此，首选在服用MMF后2小时再应用司维拉姆和其他钙游离磷酸盐结合剂，从而将其对MPA吸收的影响降至最低。
●制酸剂可使MPA生物利用度降低15%。
含有铝或镁的制酸药可干扰MMF的肠道吸收，可使MPA的AUC减少约15%，Cmax下降37%。
当联合使用碳酸氢钠时，可能会有类似的效应。
●肾功能不全患者MMF的代谢物血浆浓度升高，MPA提高50%，MPAG提高3～6倍。
●肾移植术后移植物功能延迟的患者平均MPA的AUC（0～12h）与那些移植物功能正常的术后患者相类似。在出现移植物功能延迟的患者中有可能再现短暂的血浆MPA游离比例增高或浓度升高，但在出现移植物功能延迟的患者中并不需要进行剂量调整。肾移植术后移植物功能延迟的患者平均MPAG的AUC（0～12h）与那些移植物正常的术后患者相比高2～3倍。
●在与临床相应的浓度，97%的MPA与血浆白蛋白结合。在稳定期肾移植患者中MPAG正常浓度下，82%的MPAG与血浆白蛋白结合；但MPAG的浓度升高时（见于肾功能异常和肾移植术后移植物功能延迟的患者），因为MPAG和MPA竞争与白蛋白结合，MPA与白蛋白的结合下降。
如果患者存在影响MPA血浆蛋白结合率的情况（例如肾功能不全、高胆红素血症等），可考虑测定游离型MPA（fMPA）浓度，因为在上述情况下，MPA总浓度通常是不可靠的。
●MMF与清蛋白结合。清蛋白低的患者，蛋白结合力下降，引起MMF中毒。
●MMF的免疫抑制效果与其曲线下面积(AUC)有很高的相关性。
●MMF剂量与监测指南（2008年美国移植大会）：
①初始MMF剂量：与环孢素A联用时MMF的用量为3.0g/d，与他克莫司联用时MMF用量为2g/d，在第3、7、10～14天以及3～4周和以后，在需要时测定血MPA浓度，并进行剂量调节。
②MPA目标值：最初30天，AUC（0～12h）为30～60mg·h/L；与环孢素A联用时，MPA浓度谷值(C0)≥1.3g/L；与他克莫司联用时，则C0≥1.9g/L；无钙调蛋白抑制剂的方案则需要更高的MPA-C0。如果患者存在影响MPA血浆蛋白结合率的情况（例如肾功能不全、高胆红素血症等），可考虑测定游离型MPA（fMPA）浓度，因为在上述情况下，MPA总浓度通常是不可靠的。
③剂量调整公式：新MMF剂量=原来剂量×AUC（0～12h）目标值/AUC（0～12h）测量值。
发表于 2010-8-7 04:07:19
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发表于 2010-8-7 11:41:49