肝移植免疫抑制剂的过去、现在和未来(普乐可复十年暨2009年器官移植和免疫治疗高峰论

大光

·安斯泰来专栏·

肝移植免疫抑制剂的过去、现在和未来
(普乐可复十年暨2009年器官移植和免疫治疗高峰论坛选辑)

    缺乏合适的免疫抑制剂是肝移植开展初期成功率低的主要原因之一。随着新型免疫抑制剂的不断出现，肝移植效果得到较大改善。可以说，免疫抑制剂的发展史同时也是器官移植的逐步发展史。
    一、肝移植免疫抑制剂的“过去”
    1949年发现了肾上腺皮质激素，1957年成功研发硫唑嘌呤，并于60年代初期开始用于器官移植。1963年，Starzl施行了首例人类肝移植，此后的10多年里，世界各地开展多例临床肝移植，但是，由于供肝保存技术落后、缺乏强有力的免疫抑制剂等因素的限制，肝移植患者的存活率一直很低。直到1983年环孢素A(CsA)被美国食品药品管理局(FDA)批准用于肝移植临床，肝移植的效果才大为改观。1987年，他克莫司(Tac，商品名：普乐可复)的成功开发，并于1994年被FDA批准用于临床肝移植，使肝移植后的排斥反应发生率进一步降低，患者的存活率进一步提高，Tac也因此迅速成为肝移植的基础免疫抑制剂。
    二、肝移植免疫抑制剂的“现在”
    2007年美国器官资源共享网络(UNOS)的资料表明，Tac是目前肝移植患者最基本的免疫抑制药物。2006年时，高达91.2％的肝移植患者在出院时服用Tac。与此同时。糖皮质激素和CsA的应用逐年减少，2006年时，出院前患者服用糖皮质激素和CsA的比例分别为78.4％和6.7％。在维持治疗中，使用Tac的患者同样占到90％以上。
    与CsA相比，Tac的免疫抑制作用更强。欧洲和美国的多中心研究发现，接受Tac治疗的肝移植患者在术后1年内的急性排斥反应、难治性急性排斥反应以及慢性排斥反应的发生率显著低于使用CsA者，患者死亡率、移植物功能丧失率也显著低于使用CsA者。
    在接受钙调磷酸酶抑制剂(CNI)治疗的肝移植患者中，药物的肾毒性广受临床医生关注。Nair等的研究表明，肝移植前高达33％的患者存在不同程度的肾功能异常。随着移植后时间的延长，慢性肾功能异常／终末期肾病(ESRD)的发生率逐渐增加，其中部分肾功能异常与CNI的毒性有关。对于出现肾功能异常的肝移植患者，常采取抗体诱导、低剂量CNI和无CNI方案。不过，迄今仍缺乏令人信服的证据表明无CNI方案在保持肾功能方面存在优势。与此相反，不少研究表明，与低剂量CNI方案相比，目前的无CNI方案在慢性肾功能异常的肝移植受者中的不良事件较多，患者的耐受性差，停药率高。可以说，在现有阶段，对于出现慢性肾功能异常的肝移植受者，CNI减量是更好的选择。
    三、肝移植免疫抑制剂的“未来”
    近年来，免疫抑制剂的研究开发进入了一个高潮期，包括罗氏的Ocrelizumab、DCX-4208，安斯泰来的FK778、Alefacept，诺华的AEB071、Everolimus，辉瑞的CP-690，百时美施贵宝的Belatacept等，都开始进入临床研究阶段，其中Alefacept、Belatacept和Everolimus已进入Ⅲ期临床，并且获得了令人满意的疗效。
    除了新型免疫抑制剂的开发，新剂型也是制药领域的一大方向。目前，每天1次给药的Tac缓释剂型——Advagraf已经在部分国家和地区上市。药代动力学转换研究结果表明，Advagraf的血药浓度峰值(Cmax)与普通剂型的Tac相似或略低。在移植后第1天，Advagraf的平均AUC 0-24比普通剂型的Tac低45％左右，从移植后14 d开始，二者的平均AUC 0-24相当。这一特点可能有助于降低移植早期Tac的暴露。同时，Ⅲ期临床研究证实，Advagraf和普通剂型Tac的目标浓度谷值范围相同，疗效(包括急性排斥反应发生率、患者死亡率和移植物失功能率等)和耐受性相似，与霉酚酸酯等联合用药时的疗效和耐受性也不受影响。因此，二者可以进行安全的转换。无论是对患者还是对医生来说，每天只需服用1次的CNI都是一个很大的进步，这有助于提高患者的依从性，从而减少因没有正确服药而发生医疗意外(如急性排斥反应)的风险。
来源：《中华器官移植杂志》 2009年第30卷第3期