肾移植受者高同型半胱氨酸血症学习报告

大光

降低血液同型半胱氨酸浓度的叶酸剂量的研究


　　流行病学调查显示，高同型半胱氨酸（Hcy）血症是心脑血管疾病的独立危险因素，适当补充B族维生素（如叶酸），可降低血液中Hcy的浓度，但基于此目的的最佳叶酸剂量尚未确定。
　　本文所述Meta分析，旨在明确能最大程度降低血液Hcy浓度的最低叶酸剂量，并确定维生素B12、B6与血液Hcy浓度的关联性。
　　研究者共计纳入25项随机对照试验（包括2596名参与者），综合分析参与者的年龄、性别、吸烟习惯、血管疾病史、血清肌酐浓度、受试前维生素的使用情况、接受的治疗方案（即叶酸的日剂量、维生素B12或B6的日剂量、治疗时间），记录治疗前及治疗期间血浆Hcy、叶酸、维生素B12和B6浓度的详细信息，以此评估补充不同剂量叶酸及维生素B12、B6对血浆Hcy浓度的影响。


　　结果显示：
　　一、血浆中Hcy初始水平越高、叶酸初始水平越低，补充叶酸所带来的Hcy浓度降低程度越大。在高Hcy（p＜0.001）和低叶酸（p＜0.001）的预处理情况下，补充叶酸所致的血浆Hcy浓度降低程度更大。
　　二、在女性中补充叶酸带来的血浆Hcy浓度降低程度也高于男性（p＜0.001）。
　　三、叶酸补充剂量为0.8 mg/d时，血浆Hcy浓度最大程度地降低。
　　在标准化性别、预处理血浆中Hcy与叶酸浓度分别为12 μmol/L、12 nmol/L后，每日叶酸补充剂量为0.2 mg、0.4 mg、0.8 mg、2.0 mg和5.0 mg分别降低Hcy浓度为13%、20%、23%、23%和25%。
　　四、补充维生素B12使Hcy浓度进一步降低7%。
　　补充维生素B12（0.4 mg/d）使Hcy浓度进一步降低7%，但补充维生素B6没有显著效果。


　　更多讨论：
　　每日补充0.2/0.4 mg叶酸及维生素B12的降Hcy功效争议与叶酸强化食品有关。1998年美国政府施行强制性叶酸强化政策，将血浆平均叶酸浓度从11 nmol/L提高至23 nmol/L，中年人平均血浆Hcy浓度降低至8～10 μmol/L。强制叶酸强化后进行的试验证实，在这些人群中，低剂量地补充叶酸可能只会降低15%的血浆Hcy浓度。
　　此外，每个叶酸剂量组内的个体试验结果存在显著的异质性，这一方面是由样品处理存在的差异或测量Hcy浓度的分析方法差异造成的，另一方面来源于人群差异，如叶酸强化政策是否覆盖、叶酸基因多态性、肾功能状况等。通过对血浆中叶酸和Hcy浓度水平的预处理，已经纠正部分影响，但不可能直接纠正基因多态性或肾功能带来的差异，例如，尽管叶酸能有效降低Hcy浓度，但对于终末期肾病患者，它很少能成功地使其Hcy浓度正常化。
　　目前的荟萃分析表明，每日补充叶酸剂量增加至0.8 mg以上，几乎没有进一步降低血浆Hcy浓度，但叶酸和维生素B12的联合给药比叶酸单独给药更大程度地降低血浆Hcy浓度。


原题：《文献导读：再论叶酸与高Hcy血症》
来源：【原创】全科学苑 2019年3月26日


【链接】
同型半胱氨酸、肾功能和血脂水平在肾移植术后患者的变化http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=85599

大光

高同型半胱氨酸血症治疗研究进展
作者：程丝，冯娟，王宪
作者单位：北京大学基础医学院生理学与病理生理学系
来源：《生理科学进展》 2011年第42卷第5期


　　同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是体内三种含硫氨基酸之一，是蛋氨酸循环和半胱氨酸代谢的重要中间产物。正常空腹状态下，Hcy血浆浓度为5～15μmo/L（通常指总Hcy浓度），遗传或获得性因素使得Hcy浓度持续高于正常值。即称为“高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）”。近年来大量研究证实同型半胱氨酸水平升高与心脑血管疾病、外周血管疾病、神经系统退行性疾病、糖尿病、妊娠高血压综合征、肝硬化、慢性肾病等疾病高度相关。本文就近年来有关HHcy的发病机制和治疗研究进展综述如下。


　　一、HHcy概述


　　（一）Hcy体内代谢　由饮食中摄取的蛋氨酸在三磷酸腺苷作用下先形成S-腺苷蛋氨酸（S-ade-nosylmethionine.SAM），再经甲基转移酶作用形成S-腺苷Hcy（S-adenosyl homocysteine，SAH），然后脱去腺苷变成Hcy。70%～80%的Hcy在血中以二价形式结合于以白蛋白为主的血浆蛋白；20%～30%自身结合成二聚物Hcy或与其他硫醇化合物结合形成异二聚体；还有1%～2%以游离形式存在。
　　Hcy是由蛋氨酸去甲基生成的一种含硫氨基酸，在体内的代谢共有四种途径，其中可以通过前两种途径再甲基化生成蛋氨酸，构成蛋氨酸循环：（1）Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下，以维生索B12为辅因子，以N5-甲基四氢叶酸为甲基供体，甲基化生成蛋氨酸。这一过程可在所有体细胞中进行。以维生素B2为辅酶的亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR），催化N5,N10一甲基四氢叶酸形成N5-甲基四氢叶酸参与Hcy再甲基化；（2）以甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱.高半胱氨酸甲基转移酶（BHMT）参与下，再次甲基化生成蛋氨酸及二甲基甘氨酸。这一过程在肝脏和肾脏细胞内进行；（3）Hcy与丝氨酸在β-胱硫醚合成酶（CBS）催化下，以维生素B6为辅因子，生成胱硫醚；（4）Hcy直接释放到细胞外液。如图l所示，Hcy代谢通路的任一环节发生异常，即可能导致Hcy转化受阻而在体内积蓄，最终形成HHcy。


　　（二）影响血浆Hcy浓度的因素
　　1．遗传因素：Hcy代谢的某些关键酶，如MTH-FR、CBS，由于遗传因素导致基因缺陷，酶活性降低，Hcy代谢障碍，从而产生HHcy。其中MTHFR基因突变最常见于C677T点突变，CBS基因突变，以位于287密码子的844ins68bp和位于307密码子的c919A最常见（Pezzini等.2002）。但HHcy导致的血管相关妊娠并发症是由于MTHFR A1298C点突变，而非MTHFR C677T突变所致（Klai等.2011）。另外，内皮一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）基因突变也会导致HHcy。MTHFRC677T和eNOS G894T基因型的个体，即使补充叶酸使叶酸的血浆浓度达正常范围，仍然会出现HHcy （Fedazzo等.201l，Crider等.2011）。也有报道，MTHFR c677T和MTHFD1 G1958A基因型的癫痫患者在应用抗癫痫药治疗期间更易导致血浆Hcy水平升高。
　　2．营养因素及饮食习惯：Hcy代谢过程所需的辅因子叶酸、维生素B6、维生素B12会影响Hcy代谢关键酶的活性，从而调控Hcy的代谢转化。如果这些因素发生障碍也可以导致HHcy。Remacha等的研究结果显示B族维生素不足的现象在HHcy和血栓栓塞患者中普遍存在，这些患者体内维生素的吸收障碍，可能是导致HHcy的原因，其治疗应从肠外进行维生素补充为主。
　　某些不健康的饮食习惯也会引起血浆Hcy浓度升高。例如大量饮酒，可引起维生素的肠吸收功能障碍，肝脏摄入减少，加之随尿液排出量的增加，导致维生素B12、叶酸和磷酸吡哆醛缺乏，最终引起HHcy（Cylwik等.2011）；吸烟者由于倾向于吃叶酸含量不足的水果和蔬菜，引起体内叶酸缺乏，Hcy浓度升高（Okumura等.2011）；甚至被动吸烟的人群血浆Hcy水平也显著升高（Kim等.2010）。此外，遗传因素可能影响饮酒和吸烟对血浆Hcy含量的影响程度（Huang等.2011）。此外，大量饮用咖啡、 茶、软饮料也会引起血浆Hcy浓度升高等。
　　3．性别与年龄：研究发现，Hcy随年龄增长而升高，这是由于体内维生素B6、B12停留时间与年龄呈负相关（Leary等.2011），同时也与老年人的与Hcy代谢相关一些相关酶活性的降低（Gartler等.1981）、肾功能减退（Brattstr6m等.1994）、激素的改变（Hak等.2000）有关系。
　　男性血浆Hcy浓度高于女性，且男性的HHcy 的患病率也明显高于女性（Kim等.2010）。女性绝经后血浆Hcy浓度高于绝经前，提示Hcy与雌激素水平变化有关（Hak等.2000）。
　　4．疾病与药物：肾功能衰竭、甲状腺功能减退、严重贫血、严重硬皮病、恶性肿瘤等疾病以及应用氨甲喋呤、一氧化氮、抗癫痫药、利尿药、烟酸等药物可致血浆Hcy水平升高。


　　二、HHcy的治疗


　　HHcy与许多疾病密切相关，在一定程度上降低血浆Hcy水平可缓解HHcy导致的组织器官病变损伤，从而为相关疾病的防治提供新策略。近年来，针对HHcy的治疗主要有如下几个方面的进展：
　　（一）药物治疗
　　1．B族维生素相关治疗：Hcy可在蛋氨酸合成酶和亚甲基四氢叶酸还原酶的催化下，转化为蛋氨酸和四氢叶酸，这个再甲基化过程需要叶酸及维生素B6、B12的参与（Loscalzo等.2006，Ebbing等.2008）。同型半胱氨酸水平与叶酸、维生素B12和维生素B6水平呈负相关。B族维生素相关治疗策略已经广泛被临床所应用。
　　①叶酸：近年来，大量研究报道叶酸有效降低血浆Hcy浓度。叶酸被认为是目前HHcy导致的血管疾病的潜在治疗药物之一。Samman等为32名男性随机双盲给予水果和蔬菜饮食15周，结果发现血浆叶酸浓度从24.5±10.0μmol/L上升至44.9±16.9μmol/L，而血浆Hcy浓度则从8.5±1.5μmol/L降至7.6.4±1.5μmoL/L，两者相比差异有显著性，两者浓度呈负相关。我们研究室（Wang 等，2005）通过研究40名HHcy患者和38名Hcy水平正常者，结果显示HHcy患者的单核细胞分泌的趋化因子-l（MCP-1）和白细胞介素-8（IL-8）显著高于正常受试者，给予HHcy患者0.8mg/d叶酸治疗6个月后，血浆Hcy水平显著降低，并且MCP-l和IL-8水平也被显著下调。Cotlarciuc等实验结果也证实了补充叶酸具有显著降低血浆总Hcy水平的作用，同时提示叶酸降低血浆Hcy水平的实际疗效与遗传因素关系密切，但年龄或饮食习惯对其没有影响。
　　叶酸通过降低血浆Hcy浓度，从而预防和治疗HHcy所致的心血管疾病，但是在肾脏方面的作用机制直到今年才有报道。Hwang等的研究表明，5-甲基四氢叶酸通过抑制肾脏NADPH氧化酶，有效减少Hcy介导的超氧阴离子产生，从而保护肾脏免受氧化应激的损害。同时，HHcy实验鼠肾脏的促氧化应激的黄嘌呤氧化酶活性的增强、而抗氧化应激的超氧化物歧化酶活性的降低，也可导致肾脏超氧阴离子水平升高，补充叶酸可以降低黄嘌呤氧化酶的活性、恢复超氧化物歧化酶的活性，减少了超氧阴离子产生，最终保护肾脏。
　　近年来，徐希平等人研发出全球第一个获准治疗Hcy升高的药物——依那普利叶酸片（依叶片）。孙宁玲等（2009）给予697例原发性高血压患者分别应用依那普利加叶酸（自由联合方案）与依那普利叶酸片（固定复方制剂）治疗，比较二者疗效，结果显示固定复方制剂依叶片具有更好的控制H型高血压（伴随Hcy升高的高血压）患者Hcy的疗效，是降低H型高血压患者血浆Hcy水平的最佳方案。
　　②维生素B6、B12：单独使用维生素B6、B12，其降低血浆Hcy的作用并不明显，只有同时应用叶酸时才能显著降低血浆Hcy水平。Narin等将高蛋氨酸饮食引起HHcy的40只实验兔，随机分成四组，分别给予蛋氨酸100 mg/kg/day、蛋氨酸100mg/kg/day加维生素B6 30mg/kg/day、蛋氨酸100 mg/kg/day加维生索B12 80mg/kg/day、蛋氨酸100mg/kg/day加叶酸20μg/kg，2个月后进行观察。结果显示单独使用叶酸能明显降低血浆Hcy浓度；单独应用维生素B12或B6都效果不明显。维生素B6、B12若与叶酸联合应用则降低血浆Hcy效果更佳。Moat等（2003，Anderson等.2004）。KahJzna等（2011）对尿中Hcy水平升高的孤独症孩子补充B族维生素治疗的研究结果也支持上述结论。
　　因此，对于维生素缺乏所致的HHcy患者，目前临床中多联合使用维生素B6、B12和叶酸进行治疗。Bibi等在临床研究中发现，伴随HHcy的妊娠期女性出现平均动脉压升高、蛋白尿、早产、出生胎儿体重低等现象。联合补充叶酸、VB12、VB6可以明显降低血浆Hcy水平，从而避免以上体征的出现。
　　另有研究结果提示，补充B族维生素可能更适用于由于饮食及不良习惯导致的维生素缺乏所致HHcy的治疗，虽然对于遗传因素引起的HHcy也有治疗作用，但效果不如前者明显。
　　2．甜菜碱：甜菜碱（betaine）是作为甲基供体而参与Hcy的再甲基化途径。
　　Steenge等将轻度HHcy患者随机分成3组，每组分别给予甜菜碱6g/d、叶酸800μg/d和安慰剂6g/d，治疗6周后发现甜菜碱组空腹血浆Hcy降低了1.8μmol/L；叶酸组降低了2.7μmoL/L；蛋氨酸负荷6小时后甜菜碱组的Hcy降低了40%，并使血浆Hcy浓度24小时处于较低水平；叶酸组对蛋氨酸负荷后的血浆Hcy水平无影响。结果提示：甜菜碱在降空腹血浆Hcy浓度方面效果不如叶酸，但在蛋氨酸负荷后，其效应明显优于叶酸。而空腹HHcy和蛋氨酸负荷HHcy都是诱发心血管病的危险因子。
　　Sledzinski等分别对16位减肥手术后的患者和10位体重指数正常的健康人研究发现，16位减肥手术后伴有HHcy者的甜菜碱浓度偏低，两组都分别补充甜菜碱、叶酸和维生素B12，　结果显示补充维生素组的患者对血浆Hcy浓度无影响，而补充甜菜碱组的患者Hcy的浓度明显降低，提示减肥手术后甜菜碱缺乏可能是导致其HHcy的主要原因。
　　3．其他药物
　　①阿托伐他汀：大量研究报道阿托伐他汀（atorvastatin）可以抑制内皮祖细胞（EPCs）的功能障碍和凋亡，降低血浆总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白、胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白-胆固醇（VLDL-C）水平，从而延缓动脉粥样硬化的发病。
　　Bhandari等给予小鼠蛋氨酸（1g/kg）喂养30天，小鼠血浆中Hcy、TC、LDL-C、VLDL-C、TGs水平显著升高，HDL-C水平显著降低。给予阿托伐他汀（0.2 mg/kg）后，能够显著降低小鼠血浆Hcy、TC、LDL-C、VLDL-C、TGs水平，同时上调HDI-C水平。提示阿托伐他汀除具有降低血脂效应外，还能够下调血浆Hcy水平。
　　Bao等研究发现阿托伐他汀抑制Hcy导致的内皮祖细胞的功能障碍和凋亡。研究者将EPCs分为六组，三组分别用0、50和500μmol/L Hcy处理，另外三组分别用0.1、1和10μmol/L阿托伐他汀预处理，检测EPCs的增殖、迁移、体外血管生成活性和细胞凋亡率。结果显示，Hcy降低EPCs的增殖、迁移和体外血管生成能力，造成活性氧积累、NADPH氧化酶激活，并减少了NO的释放，最终导致细胞凋亡；而用阿托伐他汀预处理组，Hcy对EPC的损伤明显减弱。这可能与阿托伐他汀抑制Hcy引起的细胞氧化应激、上调Akt/eNOS、下调p38 MAPK/caspase-3信号通路有关。
　　②异黄酮：大豆异黄酮（soy isoflavones）是大豆等豆科植物生长过程中形成的次生代谢物。迄今为止，已知大豆中的异黄酮共有12种异构体，其中3种为苷元形式，即染料木素（genistein）、大豆黄素（daidzein）和黄豆黄素（glyeitein），其余9种为葡糖苷形式。大豆中大豆异黄酮的含量仅为千分之几，其中97%～98%以糖苷形式存在，苷元形式存在的仅占2%～3%。近年来研究证实，大豆异黄酮具有预防心血管疾病、预防妇女更年期综合征、抗肿瘤、 抗炎等方面的作用。
　　异黄酮对Hcy损伤血管内皮细胞具有显著保护作用，可以抑制Hcy所致的细胞毒性、凋亡、内质网应激、DNA损伤和神经毒性作用。2010年，Park等纠分别用不同剂量的异黄酮培养已经过Hcy培养的SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞，检测添加异黄酮前后的细胞生存力。结果显示Hcy显著增加了细胞内S-腺苷Hcy（SAH）浓度、增加DNA损伤。染料木素和大豆黄素明显抑制Hcy引起的DNA损伤，但对于升高的SAH浓度则无影响。异黄酮的这种效应与其促使糖原合酶激酶-3β失活、增加丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶活化等机制有关。
　　③咖啡酸：咖啡酸（caffeie acid）又名3,4-二羟基肉桂酸，是丹参的活性成分之一，为植物药中提取的天然化合物。我们研究室最近研究结果表明：小鼠尾静脉注射Hcy（50mg/kg）能够显著促进脑静脉内白细胞的滚动和粘附。如提前注射咖啡酸（10mg/kg），咖啡酸通过降低白细胞的活化和粘附分子生理型的表达，继而抑制HHcy加速的小鼠脑静脉中自细胞滚动和粘附，这些结果提示给予咖啡酸可能成为HHcy的治疗新策略。
　　④中药治疗：目前，随着对HHcy的认识及相关疾病的深入研究，中药对HHcy良好的防治作用逐步引起关注（吴瑞华等.2011）。孟晓嵘等将59例2型糖尿病（T2DM）患者随机分为对照组与治疗组。对照组29例患者在糖尿病饮食、运动等基础治疗同时，加用美吡哒与二甲双胍；中药组30例在对照组治疗基础上加用中药健脾化痰方（黄芪、党参、苍术、煮半夏、皂刺、天竺黄、胆南星、山楂、绞股蓝、荷叶）治疗。两组患者治疗后，Hcy水平均降低，且中药组疗效更有明显优势；但降血糖方面两者无显著性差异。
　　下面简要介绍新近研发的几种中药：
　　①人参皂苷Rbl：2011年，Lan等首次发现人参的主要活性成分人参皂苷Rbl（ginsenoside Rbl）能够显著减弱HHcy的内皮损伤作用。通过硝酸盐还原酶的方法显示，Rbl剂量依赖性逆转Hcy导致的NO释放减少；激活eNOS的丝氨酸-1177位点和Akt的丝氨酸-473位点发生磷酸化，抑制eNOS的苏氨酸473位点磷酸化。Rbl引起的eNOS丝氨酸-1177位点磷酸化可以被沃特曼宁、PI3K抑制剂或Akt抑制剂SH-5所完全翻转，也可以被PKC激活剂12-十四酸佛波酯-13-乙酸盐（PMA）所部分翻转。提示Rbl通过对PI3K/Akt信号通路的激活和对PKC通路的抑制作用而改善HHcy所致的内皮损伤，这些结果为寻找防治HHcy引起的心血管疾 病提供了新策略和新途径。
　　②通心络：近年来，大量研究报道中国传统药物通心络具有保护血管内皮功能的作用，目前临床上常用于冠心病、心绞痛等疾病的治疗。Liang等研究显示，通心络上调eNOS表达、激活PI3K/Akt/HIF.依赖的信号途径而增加NO释放，从而改善血管内皮功能，减轻HHcy对血管内皮的损伤。此结果提示通心络可能用于防治HHcy引起的心血管疾病的内皮损伤。
　　（二）Hcy生物效应拮抗剂——牛磺酸　牛磺酸（taurine）是Hcy代谢的终末产物之一。新近研究发现其具有如下功能：（1）抑制Hcy所致的线粒体还原型细胞色素C的漏出；（2）调节Hcy诱导的线粒体呼吸链的电子传递异常，抑制氧自由基的产生和释放，拮抗Hcy引起的组织和细胞损伤；（3）调节Hcy诱导的内质网应激导致的蛋白折叠和修饰异常；（4）抑制Hcy诱导的内皮细胞损伤、平滑肌细胞增殖和心肌细胞功能障碍（Chang等.2004）。
　　Zulli等将3月龄雄性新西兰白兔随机分成3组，分组方案如下：a组：正常饮食对照组；b组：正常饮食并在食料中增加0.5%胆固醇、1.O%蛋氨酸和5.O%花生油；c组：正常饮食并在食料中增加O.5%胆固醇、1.0%蛋氨酸、2.5%牛磺酸和5.O%花生油。3组分别喂食4周后，测各组血浆蛋氨酸、Hcy、牛磺酸、脂质、硫醇等浓度。结果显示：牛磺酸显著下调血浆蛋氨酸水平；完全抑制总Hcy（tHcy） 水平的升高。说明补充牛磺酸可能抑制HHcy和高蛋氨酸血症的发展，并且抑制高脂饮食对血浆tHcy和蛋氨酸水平的影响。
　　牛磺酸是Hcy生物学效应的内源性拮抗剂。它具有造价低廉、无明显的毒副作用，口服吸收完全的优点，现已广泛用于食品和乳品安全添加剂。对HHcy的易感人群给予含牛磺酸食品或饮料，可能对HHcy引起的细胞损伤有预防作用，也可减轻HHcy病人的经济负担和心理负担。
　　（三）基因治疗　HHcy的一个很重要的形成机制是遗传因素，代谢关键酶的遗传缺陷或基因突变均可导致血浆Hcy水平升高。如前述，虽然补充叶酸对基因缺陷导致的HHcy有弱的改善作用，但对于代谢酶缺乏所致的HHcy，基因治疗将是最根本和最有效的方法。
　　基础研究证明：CBS的基因突变以位于287密码子844ins68hp和位于307密码子的C919A最常见，CBS活性减低，产生HHcy（Pezzini等.2002）。
MTHFR基因突变最常见于C677T点突变，定位于染色体lP36.3上的MTHFR基因，具有防止Hcy积聚的作用。当第677位核苷酸C转换为T时，该酶耐热性及活性下降，其编码的丙氨酸被颉氨酸替代，降低血液叶酸浓度和红细胞数，造成血浆Hcy浓度升高。
　　然而，在叶酸降低血浆Hcy水平的相关遗传因素中，另有研究者认为这种效应与目前了解较多的MTHFR C677T位点突变没有关联，故确切机制还需要进一步的相关研究证实。
　　关于基因治疗的实施情况是：目前对于HHcy基因治疗由于各方面原因而进展比较缓慢，需要开展更多的相关研究以论证其实际的临床应用可行性。
　　（四）HHcy治疗可能存在的问题
　　1．针对药物治疗可能存在的问题：目前很多研究是基于小样本的临床研究，尚缺乏大规模、多中心双盲对照的临床研究来证实目前研究结果的可信度；再者，药物剂量、治疗后的远期效果及停药后有无反复等，尚待进一步观察和研究。
　　①针对应用B族维生素治疗的问题：叶酸、维生素B6、B12的合适剂量目前尚存在争议。Tamadon等为了研究叶酸剂量和疗效的关系，将3l位血液透析病人随机分成四组，分别给予2、5、10、15mg/d叶酸四周，检测每周治疗前后血浆Hcy的浓度。结果显示，每组病人在治疗后血浆Hcy浓度都明显下降，且不同剂量组在降低程度上并无显著性差异。提示可能2mg/d的剂量已经足够，不需要再给予高剂量治疗。
　　大多数HHcy患者仅伴随一种维生素的缺乏，三种维生素同时缺乏极为罕见（Bonaa等.2006）。若不加区分地给予不同患者相同水平的用药，可引起患者体内处于正常范围的维生素水平升高。过量的B族维生素可引起哮喘、荨麻疹、湿疹、药疹、面部浮肿及寒颤等过敏反应；可使心绞痛的患者病情加重，发作次数增加；可加速肾衰患者的病情恶化（House等.2010）。维生素B12过量可导致叶酸缺乏；过量叶酸也可导致维生素B12缺乏（Quinlivan 等.2007）。因此，王菁婧等（2011）提出了个体化治疗方案，即依据患者体内叶酸、维生素B12的不同水平，有针对性地补充患者所缺乏的特定维生素，并取得了较好的临床效果。
　　②针对应用甜菜碱治疗的问题：临床上治疗钴胺素C缺乏症主要采用的是甜菜碱、维生素B12和叶酸的联合治疗，甜菜碱提供甲基，叶酸增强再甲基化途径而使Hcy转变为蛋氨酸。但是长期跟踪调查治疗效果并不令人满意，对于早发病的病人治疗效果更差。大多数病人疗效不佳的事实，提示着眼于改善生化指标的治疗方案有待改善，并且如何避免个体化差异对疗效产生的影响也是亟待解决的问题。
　　2．针对应用拮抗剂牛磺酸治疗可能存在的问题：近几年在牛磺酸对HHcy影响机理和剂量问题方面研究报道不多，牛磺酸用于临床治疗的HHcy机制及其剂量等问题需待进一步研究。此外，Mesallamy等（20l0）进行小鼠葡萄糖耐量试验（OGTT）来研究补充牛磺酸对HHcy的影响，发现牛磺酸并没有预防HHcy引起的OGTT升高的作用。这些结果提示相关研究仍需要进一步深入开展。
　　3．针对基因治疗可能存在的问题：HHcy的基因治疗目前仍在探索阶段，还未找到一种比较有效的治疗方案。能否从中找到真正有效的治疗和预防HHcy的手段并应用于临床，还需进一步研究。


　　三、结语与展望


　　目前，叶酸、维生素B6、维生素B12、甜菜碱是治疗HHcy常见的治疗措施；利用内源性Hcy拮抗剂、阿托伐他汀、异黄酮防治HHcy也已取得初步成效；中药和基因治疗方法逐渐被应用。但对于HHcy的更有效治疗及其机制仍需要深入的实验室研究成果提供支持，传统药的联合治疗和个性化治疗及新药的积极开发将成为重点，针对HHcy的多重发病环节进行多靶点的干预研究也将会广泛深入开展，最终提高对HHcy引起疾病的防治水平。


参考文献（略）