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一、作用机制 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)有益于慢性心力衰竭 (CHF)的治疗主要通过两个机制：(1)抑制肾素-血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)。(2)作用于激肽酶Ⅱ，抑制缓激肽的降解，提高缓激肽水平。 ACEI不仅抑制循环的RAAS，而且也抑制组织的RAAS。研究表明，组织的RAAS在CHF的病理机制中起重要作用。当心肌受到急性损伤时循环的RAAS激活，血浆中儿茶酚胺水平增高；当心脏处于相对稳定的代偿状态时神经体液因素活性降低，但组织的RAAS仍处于持续激活状态。 ACEI促进缓激肽的作用与抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)产生的作用同样重要。缓激肽降解的减少可引起扩血管的前列腺素生成增多和抗增生的效果。动物实验证实，ACEI对心室重塑及生存率的有益影响，在应用AngⅡ受体阻滞剂 (ARB)的实验中未能见到，且在合并使用激肽抑制剂时ACEI的优点消失了；在临床上长期应用ACEI时，尽管循环中AngⅡ水平不能持续抑制，但ACEI仍发挥长期效益。 二、临床应用 1．适应证：ACEI适用于：(1)所有左心室收缩功能不全 (LVEF<40％)患者，除非有禁忌证或不能耐受；无症状的左室收缩功能不全者亦应使用，可预防和延缓发生CHF；伴有体液潴留者应与利尿剂合用。(2)适用于CHF(轻、中、重度)患者的长期治疗。只有长期治疗才可能降低病死率，为了达到长期治疗之目的，医师和病人都应了解和坚信以下事实： (1)ACEI治疗早期可能出现一些不良反应，但一般不会影响长期应用。(2)症状改善往往出现于治疗后数周至数个月。 (3)即使症状改善并不显著，ACEI仍可减少疾病进展的危险性。 2．禁忌证：列为ACEI应用禁忌证的有：(1)曾因服用 ACEI而发生威胁生命的不良反应，如声带水肿或无尿性肾功能衰竭。(2)在孕妇有可能致胎儿畸形。(3)显著的低血压[收缩压<80mmHg。(4)肾功能明显减退。(5)血钾增高(>5．5 mmol／L)。(6)双侧肾动脉狭窄。 3．应用方法：在CHF的治疗中ACEI应用的基本原则是自很小剂量起始，逐渐递增，直至达到目标剂量。(1)起始剂量：应以非常小的剂量开始，例如卡托普利6．25 mg，每天2次；依那普利2．5mg，每天1次；培哚普利2mg，每天1次；雷米普利1．25—2．5mg，每天1次等。(2)递增方法：一般每隔 3—7d，剂量倍增1次。剂量调整的快慢取决于每个患者的临床状况。有低血压史、低钠血症、糖尿病、氮质血症以及服用保钾利尿剂者，递增速度宜慢一些。患者出现的暂时性不耐受现象，一般不应影响剂量递增方案，因为此种不耐受可自行消失或在调整基础治疗方法后消失。(3)目标剂量和最大耐受剂量：在大型随机对照临床试验中，ACEI显示的临床疗效是在目标剂量下获得的。临床上小剂量应用现象十分普遍，以为小剂量也同样有效且耐受更好，这是一种误解。一些研究表明，大剂量较之小剂量可对血流动力学、神经内分泌激素、症状和预后产生更大作用。赖诺普利治疗和生存评价研究(ATLAS)中大剂量组(32．5—35mg／d)减少死亡和住院危险性的作用显著优于小剂量组(2．5-5mg／d)，耐受性两组相同。尚无资料证明小剂量ACEI同样可获大剂量的临床疗效。因此，应该尽量将剂量增加到目标剂量，例如卡托普利50mg，每天2次；依那普利10—20mg，每天2次；雷米普利5mg，每天2次等。如不能达到目标剂量，应采用患者可以接受的最大耐受剂量。(4)维持应用：一旦剂量调整到目标剂量或最大耐受剂量，应长期使用。ACEI的良好治疗通常要到1—2个月或更长时间才显示出来，但即使症状改善并不明显，仍应长期维持治疗，以减少死亡或住院的危险性，撤除ACEI有可能导致临床状况恶化，应予避免。 四、注意事项 1．经常评估临床状况：应用ACEI前应了解患者下列情况：(1)血压。(2)肾功能(测定血浆肌酐值)。(3)血钾水平。 (4)是否正在服用利尿剂以及哪种利尿剂和剂量。(5)有无血容量不足现象(直立性低血压、肾前性氮质血症或代谢性碱中毒等)。(6)血钠水平。在治疗开始阶段应隔1-2周监测肾功能和血钾1次，以决定剂量调整的速率；以后仍要定期监测。 2．防止低血压和首剂反应：CHF患者应用ACEI最常见的不良反应是低血压、头昏，有时可出现首剂反应。防止方法：(1)密切观察下坚持以极小剂量起始。(2)先停用利尿剂 1-2 d，以减少患者对RAAS的依赖性。(3)纠正血容量。 (4)服药(尤其首剂给药)后坐位或平卧位休息半小时。 3．监测肾功能：肾脏灌注减少时肾小球滤过率明显依赖于血管紧张素介导的出球小动脉的收缩，ACEI可引起功能性肾功能不全。对RAAS依赖性强(如心功能NYHA分级Ⅳ级或低钠血症)患者易致氮质血症。ACEI使用后血清肌酐显著升高(>44．4μmol／L)者在严重CHF者较轻中度CHF者多见。减少利尿剂剂量，肾功能通常会改善，不需要停用 ACEI。服药后1周应检查肾功能，尔后继续监测，血清肌酐正常者每2-4周1次，升高者每1-2周1次。如血清肌酐增加40μmol/L或达到265．2μmmol／L应停用ACEI。 4．监测血钾，防止高血钾：ACEI阻止醛固酮合成而减少钾的丢失，故CHF患者可能发生高钾血症，严重者可引起心脏传导阻滞。肾功能恶化、补钾、合用保钾利尿剂，尤其合并糖尿病时较易发生高钾血症。ACEI应用后1周应复查血钾，如血钾≥5．5mmol／L应停用ACEI。应用ACEI之前应停用保钾利尿剂如氨苯喋啶、螺内酯、阿米洛利等。 5．咳嗽：ACEI引起的咳嗽特点为干咳，见于治疗开始的几个月内。要注意排除其他原因尤其是肺部瘀血所致的咳嗽。停药后咳嗽消失，再用后干咳重现，高度提示ACEI是引起咳嗽的原因。咳嗽不严重，可以耐受者，应鼓励继续用 ACEI；如持续咳嗽，影响正常生活，可考虑停用，并改用其他 ACEI或ARB。 6．其他不良反应：血管性水肿较为罕见，但可出现声带水肿，甚至喉头水肿，危险性较大，应予注意。多见于首次用药或治疗最初24h内。其机制与缓激肽作用增强有关。其他还有中性粒细胞缺乏、蛋白尿、味觉减退与黏膜溃疡等，均很少见。
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发表于 2007-4-19 12:19:05