儿童肝脏移植常见疾病--胆汁淤积性肝病

布老虎

儿童肝脏移植常见疾病--胆汁淤积性肝病

1.胆道闭锁

　　胆道闭锁包括胆管完全或部分闭锁，是小儿肝移植最常见的适应症，占儿童肝移植的55%左右。发病率约1/8000-1/10000，女性多见，而在太平洋和印度洋地区发病率要高出4-5倍。胆道闭锁多为肝脏的独立性病变，但也有约10%-15%的患儿同时伴有其他脏器的畸形，如多脾、内脏旋转不良或反位、十二指肠前门静脉、肝动脉血供异常和先天性心脏缺陷。根据肝门解剖所得的纤维组织块中残留肝管的有无及管径粗细可将胆道闭锁分为三型：A型，残留肝管直径≥0.15mm；B型，残留肝管直径＜0.15mm；C型，无开放的胆管，肝管中心已纤维化。由于近端尚存在开放的肝管，A、B型患儿经肝门肠吻合术后大多能成功引流胆汁，称为可矫正型的肝外胆道闭锁。而C型患儿术后很少有胆汁流出，又称为不可矫正型的肝外胆道闭锁。在约20％的患儿中可发现胆囊和胆囊管，但它们并不与肝外胆管相连。病理学检查发现新生患儿肝门残留组织有管腔残留物与肝内胆管相通，随年龄增长这些细小管腔样结构逐渐被纤维组织所代替，至出生后3、4个月时达完全闭锁。因此许多学者认为，肝内胆道在疾病早期多为开放的，但在其进展中因逐渐受累而闭锁。

　　黄疽是胆道闭锁患儿最主要的临床表现。由于大多数患儿直接由新生儿的生理性非结合性高胆红素血症进入胆道闭锁的结合性高胆红素血症，往往掩盖了病情的发生与发展。患儿经肾脏排泄的结合性胆红素增多，出生后1-2周即出现尿色改变，由正常的水样变成浓茶色。而粪便中由于缺乏胆色素，呈现特有的陶土样改变。极少数患儿直至出生后2-6周方出现黄疽及茶色尿。在出生后2个月内，患儿的营养及发育状况一般较好，但此后，随黄疽的日渐加深，全身情况便会受到明显影响。至出生后4-5个月，患儿情况明显恶化，易合并感染如腹泻、上呼吸道感染、肝脏功能受损、出血等。

　　诊断方面，对于出现进行性黄疸加重，大便呈陶土样改变超过2-3周的患儿，必须警惕胆道闭锁的发生。超声检查和MRCP有助于早期诊断。早期黄疽应与生理性黄疽、胎儿有核红细胞症鉴别。后期黄疽应与特发性新生儿肝炎，抗胰蛋白酶的严重缺乏以及肝内胆管发育不良等鉴别。

　　治疗方面，在20世纪60代以前“不可矫正型”胆道闭锁患儿很快进展为肝功能衰竭，并于出生后2个月内死亡，因此常被认为是“不可治”的。即使是“可矫正型”患儿，如果未接受任何治疗，平均生存期约为9-12个月，很少有患儿生存超过3年。

　　直到1959年，日本的Kasai和Suzuki创建了肝门肠的吻合术（葛西手术），即切除包括肝外胆道直至肝门的纤维化残留物，创面用干净纱布湿敷，如果有胆汁流出，则证明局部有残留的胆管腔样结构，然后取一段空肠袢与肝门周围的纤维索断端做Roux-en-Y空肠吻合。这种肝门肠吻合术明显提高了胆道闭锁患儿的生存率，5年生存率约47%-60%，10年生存率约30%，并出现长期生存的病例。后这种手术方式不断被改良，很快得到世界各地小儿外科界的认可和采用。

　　随着认识的深入，人们发现在出生后3个月内进行手术的患儿，手术成功率为91%，如果超过3个月则仅为17%，因此强调胆道闭锁手术应在患儿出生后2个月内尽早施行。即使这样，人们发现在接受葛西手术患儿中，约1/3可获得长期成功的胆汁引流，1/3术后早期或长期效果差，出现进行性淤胆，最终发展到肝功能衰竭而需接受肝移植，另1/3手术失败，需立即行肝移植。而年龄越小，肝移植的难度越大。一般在年龄小于1岁、经营养支持将体重提高至10kg以上时进行手术较为理想。对于肝门肠吻合术后重新出现淤胆、反复发作的胆管炎及硬化剂治疗无效的食管曲张静脉破裂出血的患儿，应在2-5岁时进行手术。少部分出现持续或反复淤胆的患儿可在5-10岁时接受手术。

　　1984年美国匹兹堡的一组31例胆道闭锁行肝移植的患儿，其早期生存率为84%（随访2-36个月）。1987年Starzl报道的137例胆道闭锁行肝移植的病儿的5年生存率为64%。病例最多的一组报道来自加利福尼亚大学的Goss等报道190例胆道闭锁行肝移植的病例，1、2和5年病人生存率分别为83%、80%和78%。而效果最好的是来自台湾长庚纪念医院陈肇隆教授一组100例活体肝移植资料，5年存活率高达98%。

　　胆道闭锁一旦确诊，是选择葛西手术（肝门肠吻合术）还是肝移植目前仍然存在着分歧，多数学者认为要根据患儿病情和医疗机构的条件而选择相应的术式和手术时机。

　　若患儿手术时年龄小于90天，适合做肝门肠吻合术；若大于90天，术中未发现开放的残留胆管，或患儿已出现明显的肝硬化及门脉高压，则应选择肝移植。其优点是：①部分患儿在肝门肠吻合术后得到满意的胆汁引流，并且长期生存，避免了肝移植；②部分患儿行肝门肠吻合术后经过了一段时间的生长发育，体重增加，此时再做肝移植的成功率高于婴儿期；③缓解了婴儿肝移植供肝奇缺的矛盾；④肝移植术后免疫抑制治疗带来的并发症也随着肝移植的推迟而相应推迟。故目前此种序贯治疗受到较多移植中心的推祟。

2.原发性肝内胆营发育不良

　　肝内胆管发育不良(intrahepatic biliary hypoplasia)，或称小叶间胆管缺失(paucity of intralobular bile ducts)，是儿童肝内胆汁淤积症最为常见的原因。其特征性表现是小叶间胆管的消失或数目减少。若检查10个以上门管区，每个门管区中小叶间胆管平均少于0.4个则提示本病(正常0.9-1.8个)。据推测，这些患儿在宫内可能因炎症而使小叶间胆管遭到破坏。发生胆管炎的机制可能是由感染性、遗传性或代谢性基础病引起的免疫介导的、缺血性或直接的病理性细胞损害。

　　肝内胆管发育不良可分为两种类型：症状型和无症状型。其中症状型即Alagille综合征，又称为动脉—肝发育不良(arteriohepatic dysplasia)，约占长期痰胆患儿的5%-6%。

　　新生儿Alagille综合征的发生率为1：70000-1：100000。由于本病与一个有多种表达形式的多向基因的常染色体显性遗传有关，约15%的患儿有明确的家族史。

　　床主要表现依次为：①特征性面容（Alagille面容）,高前额、尖下巴、眼距增宽；②慢性瘀胆,一般在4-5个月大小时开始出现严重的瘙痒。由于胆汁分泌不足，患儿出现慢性的脂肪痢，引起生长停滞，也偶见维生素E缺乏引起的神经缺陷。因此必须补充肠道外脂溶性维生素；③角膜青年弓, 即位于角膜缘的纤细的白色条纹。青年弓有时可凭肉眼观察，但用裂隙灯或前房角镜检查更为清晰。另一眼部畸形为非特异性视网膜色素沉着移位，可能与视觉的破坏和双侧视野的变窄有关；④蝴蝶状脊椎畸形, 常发生于胸腔段脊椎，是一具有诊断意义的表现；⑤心脏异常, 最常见的是肺动脉狭窄和法洛氏四联症。⑥其它包括脂血症，表现为黄色瘤或黄色瘤病，肾脏病变膜脂病，它能导致肾功能不全。也偶见肝硬化基础上发生的肝癌。根据这些主要表现，可分为完全型和不完全型两类；前者同时具备以上前5个特征，后者则除瘀胆之外尚具有两个以上上述特征。Alagille（1979年）报道37例，24例为完全性，13例为不完全性。

　　本病患儿的临床表现较为多样，给诊断带来困难．但必须将本病与其他瘀胆性疾病区别开来，尤其在婴儿期不能误诊为胆道闭锁，以避免错误施行对肝内胆管发育不良有害的肝门肠吻合术。否则会导致严重持续的瘀胆，并发展至肝硬化。此时唯一的治疗方法就只有肝移植了。

　　Alagille综合征的预后很大程度上取决于小叶间胆管稀少及肝内胆管发育不良的程度，亦取决于心血管的异常。约5％的患者在20岁前死于肝功能衰竭。因此，一旦出现肝硬化，应在肝功能失代偿之前积极施行肝移植，以改善患者的生活质量。其余约95%的患儿随着年龄的增长症状逐渐减轻而不需要移植。

　　非症状型肝内胆管发育不良表现不同的症状，有些与先天性的病毒感染有关，如巨细胞病毒或风疹病毒感染，有些与代谢障碍有关，如α-抗胰蛋白酶缺乏或三羟类甾烷酸血症(trihydroxycoprostanemia)，有些甚至与染色体异常有关。多数病例病因未明。

　　非症状型肝内胆管发育不良的预后远差于症状型。约半数患者发生长期明显的淤胆，并出现肝硬化，常在10岁前死于肝功能衰竭。无论对处于哪个年龄段的患者，如果出现肝功能衰竭，均应进行肝移植。

3.家族性胆汁淤积症

　　家族性肝内胆汁淤积症(familial intrahepatic cholestasis)，又称为Byler病或进行性肝内胆汁淤积(progressive intrahepatic cholestasis)，在肝内胆汁淤积症中发生率仅次于Alagilla病．是一种肝细胞性淤胆常染色体院性遗传性疾病。本病常发生于婴儿期，是胆汁性肝硬化引起早期死亡的主要原因。很少有患者生存超过20岁。

　　Byler病的命名来自于对一个姓Byler的家族的8个患儿的最早描述。其病因及发病机制迄今不明，晚近认为可能与肝脏在胆汁酸的合成、运输、分泌方面的缺陷有关，由于7α-脱羟化酶缺陷，使鹅脱氧胆酸不能正常代谢，而另经6α-羟化酶的作用转变为猪胆酸由尿中排出。根据临床、生化、肝脏组织学特征的不同，可将Byler病分为两个亚型。一型由胆汁酸分泌缺陷引起，其基因尚未明确，研究认为可能定位于18号染色体。此型虽有瘀胆，但血清谷氨酰转肽酶活性正常，肝脏组织学检查大小胆管增生。另一型与多药耐药基因3表达缺陷所致的胆汁中磷脂分泌异常有关，具升高的血清谷氨酰转肽酶活性及小胆管增生。

　　本病半数起病在3个月内，所有思儿都在2岁内出现症状。黄疽、慢性腹泻、搔痒伴或不伴肝肿大是最显著的表现，标志着本病的发生。在同一家族中，患儿的亚型及发病年龄并不一定相同。例如一个患儿表现出典型的新生儿瘀胆及新生儿重症肝炎的组织学特征，而其兄弟或姐妹可暂无黄疽，表现为慢性腹泻和营养不良。严重的瘙痒常始于第1年。瘀胆可由普通的感染促发，在病程的前几年中出现波动。长期的瘀胆将导致胆汁性肝硬化的发生，最终发展到肝功能衰竭和曲张静脉破裂出血。同样存在继发肝癌可能。

　　本病病变主要局限于肝脏，但慢性瘀胆可引起肝外并发症，包括：脓疮样搔抓反应、软骨病、神经系统障碍、骨质疏松、身体发育不全、胆石症、慢性胰腺炎。个别家族中还发现汗液电解质浓度的升高。

　　Byler病是肝移植理想的适应证，许多有关儿童肝移植的详尽报道均对其疗效予以肯定。由于终末期肝病患儿的生活质量急剧下降，故多在此前进行肝移植。近年来报道部分胆汁外引流可改善无肝硬化患儿的临床和生化状态，应用熊去氧胆酸可阻止某些患儿肝硬化的进程，两种方法虽为姑息性措施，有利于推迟肝移植的时间。

4、特发性新生儿肝炎

　　新生儿肝炎是指出生后1-3个月内表现为高结合性胆红素血症的肝内胆汁瘀滞。广义地说，它包括肝细胞源性的肝内胆汁瘀滞，如感染、代谢性疾病、家族性肝内胆汁瘀滞、染色体异常及特发性新生儿肝炎(idopathic neonatal hepatitis)。义地说，它仅局限于感染引起的肝细胞炎症。临床实践中很难将病毒引起的与其他病因引起的新生儿肝内胆汁瘀滞区分开来，新生儿期的肝内胆汁瘀滞有半数以上最后证明为特发性。

　　特发性新生儿肝炎可散发或呈家族性，病因不明，推测这些患儿可能受特异的、尚未确定的代谢性或病毒性疾病的折磨。其症状各异，恢复缓慢但完全。约15%患儿出现肝硬化，选择其中一些病例进行肝移植已取得成功。