专家解读慢性肾脏病血压管理指南

天若有情

　　慢性肾脏疾病（CKD）与高血压密切相关，两者互为因果，相互促进。合理的血压管理对延缓CKD进展具有重要意义。2012年国际肾脏病组织“肾脏病：改善全球预后”（KDIGO）颁布了慢性肾脏疾病血压管理临床实践指南，提出了CKD高血压的个体化靶目标值和治疗策略。中华医学会肾脏病分会全国青年委员、四川大学华西医院刘芳博士对KDIGO指南做了详细的解读


　　指南的制定
　　2004年美国国家肾脏基金会（NKF）“肾脏病预后质量倡议”（KDOQI）工作组基于2001年及以前的研究证据，发布了CKD高血压及降压药临床实践指南（KDOQI指南）。


　　2012年国际肾脏病组织“肾脏病：改善全球预后”（KDIGO）在上述指南基础上增加了2012年2月及以前的证据，针对非透析慢性肾脏疾病（CKD-ND）患者的血压控制策略及目标值等方面进行了修订和更新，颁布了2012年KDIGO慢性肾脏疾病血压管理临床实践指南（KDIGO指南）。

　　降压总体策略

　　根据患者的年龄、共存的心血管疾病（CVD）和其他并发症、CKD的进展风险、视网膜病变存在与否（糖尿病CKD患者），以及对治疗的耐受性等，拟定个体化的血压目标值和治疗药物；接受降压治疗的CKD-ND患者应定期评估体位性眩晕和体位性低血压。

　　生活方式调整

　　2004KDOQI指南早已强调改变生活方式对CKD患者血压控制及降低心血管疾病风险的重要性，并推荐CKD1～4期合并高血压者每天摄入钠盐＜2.4g，胆固醇＜200mg，脂肪＜总热卡的30%，碳水化合物占总热卡的50%～60%；CKD1～2期每天摄入蛋白质1.4g/kg，磷1.7g，钾大于4g；CKD3～4期每天摄入蛋白质0.6～0.8g/kg，磷0.8～1.0g，钾2～4g。CKD患者应戒烟，但可以少量饮酒，即女性不超过1个饮酒单位/天，男性不超过2个饮酒单位/天。此外，还指出CKD患者宜坚持30分钟/天的中等强度锻炼，维持体重指数（BMI）小于25。


　　2012年KDIGO指南对体重指数、钠盐摄入量及锻炼强度等进行了修订：


　　BMI：通常情况下超重和肥胖者的心血管事件和死亡的风险增加，但也有许多报告描述了体重与该风险的J型曲线关系，低体重者的风险同样增加。因此，KDIGO指南建议BMI维持在20～25。


　　钠盐摄入量：宜＜2g/d。

　
　　锻炼的强度和频率：心血管能够耐受；5次/周；30分钟/次。

　　糖尿病与非糖尿病患者的血压管理

　　根据蛋白尿水平的不同而制定了不同的血压靶目标值：


　　尿白蛋白排泄率（UAER）＜30mg/24h的CKDND患者，无论是否合并糖尿病，若收缩压和（或）舒张压持续超过140mmHg和（或）90mmHg，则推荐使用降压药物维持血压≤140/90mmHg。


　　30mg/24h≤UAER≤300mg/24h（2D）和UAER＞300mg/24h（2C）的非糖尿病CKD-ND患者以及UAER＞30mg/24h的糖尿病CKD-ND患者，若收缩压和（或）舒张压持续超过130mmHg和（或）80mmHg，则推荐使用降压药物维持血压≤130/80mmHg。


　　ACEI和ARB的运用：KDIGO指南根据是否存在糖尿病以及白蛋白尿分期的不同而提出了相应的推荐方案：（1）当30mg/24h≤UAER≤300mg/24h时，建议需要降压治疗的非糖尿病CKDND患者或合并糖尿病的CKD-ND患者使用AECI或ARB；（2）当UAER＞300mg/24h，推荐需要降压治疗的非糖尿病CKD-ND患者或合并糖尿病的CKD-ND患者使用AECI或ARB。

　　肾移植患者的血压管理

　　大多数肾移植患者（CKD-T）合并高血压，而高血压是促进肾移植患者CKD进展和CVD发生的重要危险因素之一。

　　2004年KDOQI指南指出CKD-T患者若存在高血压，可予以钙拮抗剂（CCB）、利尿剂、ACEI、ARB或者β受体阻滞剂，控制血压＜130/80mmHg，从而降低CVD风险。


　　2012年KDIGO指南指出CKD-T的血压靶目标值≤130/80mmHg，并进一步强调成人CKD-T患者降压药的选择应根据移植后的时间、钙调磷酸酶抑制剂的使用情况、是否存在持续蛋白尿和其他合并疾病的状态来决定。


　　由于近几年来尚无具有临床意义的大型研究完成，2012年KDIGO指南对CKD-T患者血压管理的建议基本遵循2009年的KDIGO肾移植指南。2009年KDIGO肾移植指南指出：小于18岁的未成年人，血压靶目标值小于年龄、性别、身高所对应参考值范围的第90百分位数（90th）；关于降压治疗，指出可以运用任何种类的降压药，但必须密切监测不良反应、药物相互作用等；年龄≥18岁且尿蛋白排泄率（UPCR）＞1000mg/24h以及年龄＜18岁且UPCR＞600mg/24h者，可将ACEI或ARB作为一线降压药物


　　儿童的血压管理

　　CKD患儿（0～18岁）常合并高血压，由于该类患者出现CKD和高血压的年龄较小，故在一生中出现高血压相关并发症的风险较高。


　　KDOQI指南强调应根据病因和年龄选择降压药物，并指出此类患者的血压应维持＜90th或＜130/80mmHg（选择两者中的较低者为血压靶目标）。

　　KDIGO指南则建议CKD-ND儿童血压持续超过90th即开始降压治疗，并指出CKD-ND患儿（尤其是合并蛋白尿者），在不出现低血压相关症状和体征的情况下，尽量维持血压≤50th。无论是否存在蛋白尿，均建议CKD-ND儿童在接受降压治疗时选用ACEI或ARB。

　　老年人血压管理


　　随着人口老龄化，老年人群（≥65岁）在CKD患者中的比例逐渐增加，更有研究发现CKD的发生率及严重程度会随着年龄的增长而相应增加。但KDIGO高血压工作组在制定该指南时发现目前的大多数研究排除了年龄＞70岁的人群，且目前关于老年CKD患者血压控制目标值尚未得出较为一致的结论，因此暂无足够证据用于制定老年CKD患者的合理高血压管理方


　　基于以上情况，2012年KDIGO指南指出在制定此类人群的降压治疗方案时，可以参照成人CKD患者的降压靶目标，但需根据患者的年龄、并发病及所接受的治疗，逐渐增加治疗力度，并严密关注降压治疗相关副作用，包括电解质紊乱、急性肾功能恶化和直立性低血压。


　　虽然目前暂未提出明确的老年CKD降压目标下限值，但已有研究发现年龄＞60岁者，无论是否予以降压治疗，CKD的发生率与血压之间均存在J型曲线关系，故在降压治疗时应谨防降压过度。


　　降压药物


　　常用的降压药物包括：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂（ACEI、AEB、醛固酮受体拮抗剂）、利尿剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、中枢α肾上腺素能受体激动剂、α肾上腺素能阻断剂、直接血管舒张剂。


[　　b]CKD降压药物选择可参照以下几点：


　　AAS抑制剂：除了ACEI和ARB，醛固酮拮抗剂和直接肾素抑制剂（DRI）均能一定程度降低尿蛋白，且与ACEI或ARB联用，似能降低UAER。


　　利尿剂：（1）噻嗪类利尿剂：具有代谢相关不良反应，用于存在代谢综合征风险者需慎重；（2）袢利尿剂：治疗水肿以及替代或联用噻嗪类利尿剂用于治疗CKD4～CKD5期患者高血压尤为有效；（3）保钾利尿剂：氨苯蝶啶和阿米洛利降低细胞外容量的能力不如噻嗪类利尿剂和袢利尿剂且易致高血钾，应尽量避免用于CKD患者。


　　β受体阻滞剂：种类繁多，药理学各异，应根据具体情况进行选择，并提防在进展性CKD中的药物蓄积相关不良反应，如心动过缓。


　　CCB：易受多种混杂因素影响，具体用药可根据并发症及合并用药综合考虑。T型钙通道阻滞剂能够降低肾小球囊内压从而降低UAER，L型钙通道阻滞剂却相反。一般地，二氢吡啶类钙通道阻滞剂作用于L-钙通道，可增加UAER，而非二氢吡啶类却无此不良反应，但新研发的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，如西尼地平却不易增加UAER，甚至具有降低UAER的作用。


　　中枢α肾上腺素能受体激动剂：通过减少交感神经冲动传出，舒张血管实现降压。临床常用的包括甲基多巴、可乐定、莫索尼定。此类药物因其不良反应而限制了用药剂量，但它与其它降压药和免疫抑制剂相互作用极小，在CKD难治性高血压中具有重要价值。


　α肾上腺素能受体阻滞剂：可用于ACEI、ARB、利尿剂、CCB、β受体阻滞剂不耐受或者降压不达标的CKD患者。


　　直接血管舒张剂：肼屈嗪治疗CKD慢性高血压价值甚微，而米诺地尔常用于难治性高血压，在CKD高血压中治疗具有重要意义。


　　醛固酮拮抗剂：为保钾利尿药，宜与排钾利尿剂联用，当与AECI、ARB和其它保钾利尿药联用时需高度谨慎。虽然其与NSAIDs和COX-2抑制剂联用的证据很少，但也宜慎重。安体舒通和依普利酮与细胞色素P450具有交互作用，与此类药物联用时也应慎重。

　　联合用药的注意事项：

　　限制钠盐摄入量或加用利尿剂可以增强ACEI和ARB的降压及降尿蛋白作用。


　　ACEI和ARB还可联用β受体阻滞剂和CCB。在延缓CKD进展方面，ACEI（贝那普利）联用CCB（氨氯地平）优于与联用利尿剂（双氢克尿塞）。


　　ACEI和ARB与非甾体抗炎药、环氧合酶2抑制剂或保钾利尿药联用时应谨防高钾血症。


　　醛固酮拮抗剂为保钾利尿药，宜与排钾利尿剂联用，当与AECI、ARB 和其它保钾利尿药联用时需高度谨慎。安体舒通和依普利酮与细胞色素P450 具有交互作用，与此类药物联用时也应慎重。

　　不推荐阿替洛尔和比索洛尔等β受体阻滞剂联用其它可降低心率的药物，如非二氢吡啶类钙通道阻滞剂；亲脂性β受体阻滞剂可通过血脑屏障，与其它中枢作用药物（如可乐定）联用可导致困倦、意识混乱。


　　CCB，尤其是二氢吡啶类易致液体潴留，宜避免联用其它血管扩张药。二氢吡啶类还可影响代谢，并能与环孢霉素及他克莫司相互作用。非二氢吡啶类与β受体阻滞剂联用易致严重缓慢性心律失常，在进展性CKD中尤为明显。

　　中枢α肾上腺素能受体激动剂与噻嗪类联用可减轻血管舒张所致液体潴留，而与其它药物联用时虽无特殊限制，但联用具有相似不良反应的药物时仍需慎重。

　　α受体阻滞剂与其它药物联用的数据相对较少。因其可致周围性水肿，宜与利尿剂联用。
　　
　　直接血管舒张剂可致心动过速和液体潴留，常与β受体阻滞剂和袢利尿剂联用。

　　用药剂量的制定：


　　需综合考虑药代动力学、并发症及合并用药等，若药物经肾脏排除，尚需根据GFR调整用药剂量。
　

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