李文歌：活性维生素D合理应用学问大

天若有情

　　在第二届北京友好CKD-MBD论坛上，中华医学会肾脏病分会常委、中日友好医院肾内科主任李文歌教授做了题为“活性维生素D治疗慢性肾脏病的几个问题”的专题报告，提出了活性维生素D及维生素受体激动剂（VDRA）在慢性肾脏病（CKD）、糖尿病肾病（DKD）和IgA肾病应用中的几个重要问题。

　　活性维生素D的生理作用

　　活性维生素D的生理作用主要包括两个方面：（1）促进胃肠道对钙和磷的吸收；（2）大量维生素D可能导致骨动员，骨钙释放入血，进而发生骨质疏松和转移性钙化等病理变化。那么，活性维生素D不同的使用剂量和疗程是如何在上述两个方面发挥作用的呢？是否存在剂量选择性，多大的剂量会对骨动员产生影响？（Question 1）

　　除了调节钙磷代谢，活性维生素D3还具有免疫调节、抗炎、抗细胞凋亡及抗氧化等作用。

　　维生素D治疗慢性肾脏病的机理

　　目前我国CKD患者维生素D缺乏及不足患病率为84.63%，CKD1-5期患病率分别为77.5%、65.0%、82.56%、76.27%和97.74%。

　　活性维生素D3与维生素D受体（VDR）结合发挥上述作用，与不同VDR结合产生的作用不同。VDR包括膜受体和核受体，前者参与钙磷代谢，后者参与基因转录和靶蛋白的合成。VDR广泛分布于骨、甲状腺、甲状旁腺、淋巴细胞、肾脏和心血管系统。多大剂量的活性维生素D和膜受体结合，多大剂量与核受体结合？（Question 2）

　　维生素D受体激动剂（VDRA）包括帕立骨化醇、度骨化醇、马沙骨化醇、骨化三醇、骨化醇和麦角骨化醇等。不同的VDRA作用靶点和机理有所不同（表1）。



研究表明，伴有继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）的3-4期CKD患者口服帕立骨化醇（9.5μg/周，即1.33μg/d）治疗24周能显著减少蛋白尿，这种作用独立于RAS系统对蛋白尿的阻断，具有直接作用（图1）[Kidney Int 2005 Dec;68(6):2823-8.全文下载]。


维生素D可以从多方面的途径降低蛋白尿：（1）上调足细胞nephrin和podocin表达以保护足细胞，通过P13K途径减轻足细胞凋亡；（2）减轻足细胞裂孔膜损伤，减少细胞外基质积聚，抑制肾小球硬化；（3）改善内皮细胞舒张功能；（4）抑制肾小球TGFβ表达等。

维生素受体激动剂治疗糖尿病肾病

VITAL研究表明，帕立骨化醇降低尿蛋白具有剂量依赖性，剂量越大降低尿蛋白作用越强；DKD患者在应用RAS抑制剂的基础上加用帕立骨化醇2μg/d能安全地降低残余白蛋白尿，可能成为降低糖尿病患者肾衰竭风险的新措施（图2）[Lancet 2010 Nov 6;376(9752):1543-51.全文下载]。


图2  RAS抑制剂加用帕立骨化醇2μg/d降低尿白蛋白与肌酐比值

　　李文歌教授的团队发现，高糖可以刺激系膜细胞，使维生素受体减少，因此加用VDRA或活性维生素D 从机理上来说可以用于糖尿病肾病治疗。

　　活性维生素D治疗IgA肾病

　　2008年台湾一项小样本研究（n=10）探讨了骨化三醇治疗IgA 肾病钙磷代谢之外的作用。给予小剂量骨化三醇（0.5ug，每周2次），连续服用12周；结果显示，用药6周后尿白蛋白与肌酐比值从基线的1.98±0.74下降至1.48±0.81（P=0.007）；未出现明显不良反应（表2）。此外，研究发现骨化三醇可降低血清TGFβ水平[Am J Kidney Dis.2008 May;51(5):724-31.全文下载]。



2012年北大医院一项研究纳入50例IgA肾病患者，均为ACEI、ARB治疗至少3个月后24h尿蛋白超过0.8g者；随机分为2组，一组不加骨化三醇（对照组），一组加用骨化三醇0.5ug，每周1次，共48周。结果显示，骨化三醇组24h尿蛋白从1.60g降至1.30g，对照组24h尿蛋白从1.29g升至1.58g；两组不良事件发生率相似，对血压的影响无差别。数据表明，RAS抑制剂加骨化三醇能安全有效地IgA肾病的尿蛋白[Am J Kidney Dis 2012 Jan;59(1):67-74.全文下载]。

上述研究中骨化三醇的使用剂量均比较小，那么骨化三醇降低IgA肾病尿蛋白是否存在剂量依赖性呢？提高使用剂量能否增加疗效？（Question 3）

口服活性维生素D和静脉注射活性维生素D治疗肾脏病是否有区别呢？（Question 4）李文歌教授正在进行相关的研究（静脉和口服活性维生素D3治疗慢性肾衰竭（3-5期）继发甲状旁腺功能亢进临床观察），观察治疗前后iPTH、钙、磷和C反应蛋白的变化。

此外，李文歌教授还提出活性维生素D与VDRA的剂量如何折算折算的问题，帕立骨化醇2μg/d与多少剂量的活性维生素效果等同呢？（Question 5）

最后，李文歌教授强调并不是所有的研究都证实活性维生素D治疗CKD获益，使用剂量不当或不加监测可能导致高血钙、高血磷，抑制iPTH等情况。一项文献荟萃分析纳入1966-2007年76个试验（n=3677），结果表明维生素D治疗并没有直接减少患者的死亡、骨病、血管钙化、继发性甲旁亢等，还可能导致高血钙、高血磷风险增加。使用活性维生素D时要慎重，全面权衡利与弊。

编后记

活性维生素D合理使用学问大，李文歌教授回顾文献和分享经验的同时连发五问。尽管这些问题目前还没有确切答案，但思考和提问本身就是巨大的进步。目前上述问题的研究仍在进行中，而且值得大家共同求索。相信不远的将来，我们会得到更好的答案。