牛熊去氧胆酸(TUDC)的感受器------β1-整联蛋白
熊去氧胆酸(UDC)有潜在的抗胆汁淤积及抗细胞凋亡作用,已成为原发性胆汁性肝硬化(PBC)及孕期肝内胆汁淤积症(ICP)的标准用药。UDC通过多种方式治疗肝细胞性、胆管细胞胆汁淤积。应用治疗剂量的UDC(15 mg/kg·d)后,病人及健康志愿者总胆汁酸内的UDC可从1%~2%提高到40%。
UDC在1990s被视为潜在的细胞内信号分子。UDC轭合物可能通过激活胞内信号级联反应、刺激囊泡胞吐作用以及在靶细胞膜插入主要运输蛋白,从而增强肝细胞分泌功能。正常肝细胞的实验模型也证实了UDC轭合物是利用MAPK-整联蛋白耦合依赖性机制、通过顶端载体插入实现利胆功能的。UDC轭合物能通过钙离子/Ⅱ型InsP3R受体/cPKCα/PKA依赖性机制(意指一系列细胞信号从外到内的传导机制,普注)促进胆汁淤积肝脏的顶端运载插入功能修复、实现抗胆汁淤积目的。UDC在细胞内通过与牛磺酸(T)或甘氨酸(G)轭合后起作用。TUDC同样能在肝脏处于病理状态下起促进胆汁分泌的作用。
UDC轭合物是在细胞内表达信号的,并非通过胞外细胞膜或受体介导。
Gohlk等在观察鼠灌洗肝细胞及Ntcp((Na+/牛磺胆酸根协同转运蛋白,普注)转染的HepG2(肝癌细胞系,普注)细胞时发现,β1整联蛋白是UDC轭合物的细胞内感受器,TUDC介导的β1整联蛋白激活也主要发生在细胞质内。
Gohlk等完成的α5β1整联蛋白分子动力学模型被应用于生物分子构象/时间依赖性动力学的研究,如在潜在配体缺失或存在的条件下蛋白的构象变化等。TUDC与β1整联蛋白结合后引起后者构象变化并激活之。
在胆汁淤积的模型中,TUDC的利胆作用是通过钙离子、Ⅱ型InsP3R受体(肌醇-1,4,5-三磷酸受体,普注)/cPKCα/PKA依赖性机制(cAMP依赖性蛋白激酶,普注)。在胆汁淤积时,可能存在一种β1整联蛋白依赖性的TUDC二级感受器,后者可激发信号级联效应。
细胞内TUDC感受器的发现为研究肝内TUDC如何在分子水平上发挥保肝作用打开了大门。摘译自《Hepatology 》2013年第57卷。
*整联蛋白:是跨膜接头在细胞外基质和细胞内肌动蛋白骨架之间起双向联络作用的多肽组件, 将细胞外基质同细胞内的骨架网络连成一个整体, 整联蛋白所起的细胞粘着作用,整联蛋白的两个亚基--α和β链都是糖基化的, 并通过非共价键结合在一起。普注。 |