[推荐]中国肝移植的努力方向

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中国肝移植的努力方向
浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科
卫生部多器官联合移植研究重点实验室
郑树森

10余年来我国肝移植的发展日新月异，整体技术力量不断增强，但与国际水平比较，仍有不小差距。目前肝移植的研究重心不再仅仅集中在外科技术、移植术后的近期生存率以及并发症的防治，而主要着眼于如何提高长期生存率。现就若干亟待国内各移植中心总结经验、规范操作的关键问题阐述如下，希望引起国内同道关注。
1．肝癌肝移植
肝细胞癌 (HCC)是否适宜采用肝移植治疗是近年来全球移植界讨论热点之一，也是国内近期最富争议的问题。主张肝移植者认为通过移植能够将整个病肝一并切除，能消除肝癌多中心性发生和肝内微转移的隐患，达到常规肝叶切除术所不能实现的根治性目的。持反对意见者则以HCC病人移植术后的高复发率和低生存率作为依据。回顾文献发现，1995年以前，各大中心由于病例选择标准不一致，HCC肝移植的疗效偏差较大，但整体而言，术后3～5年生存率未能突破40%。美国Pittsburgh移植中心连续4000例肝移植资料显示，恶性肿瘤病人行肝移植的5年生存率为31.8%,低于整体移植人群67%的生存率。国内资料显示，各中心所报告的HCC肝移植病人的生存率存在较大差异，但2年累积生存率不超过50%，2年无瘤生存率低于30%。
肝移植的最高目标是获得长期的无病生存。鉴于这一医疗宗旨，同时为了更合理地利用供器官和医疗资源，对肝癌肝移植，现阶段的中国各大移植中心已趋于严格掌握适应症，良性肝病肝移植的比例不断上升，但仍有近40%的供肝由于各种原因移植给了HCC病人。对小肝癌合并有肝硬化失代偿期、不能耐受肝叶切除者，国内外基本达成首选肝移植的共识。与西方国家不同的是，由于亚洲供肝获取的不确定性和延迟性，目前对肝功能尚属于代偿范围的小肝癌尚不推荐首选肝移植治疗。西方和亚洲绝大多数移植中心都将HCC合并门静脉癌栓（PVTT）排除在肝移植选择标准之外，但在现阶段中国，HCC合并PVTT的肝移植治疗是一个特殊问题。本中心资料显示，HCC合并PVTT病人的2年累积生存率达到22.6%，显著高于行常规肝叶切除或未手术者，几乎全部病人术后有一段较高生活质量的生存期直至肿瘤复发。因此，现阶段HCC合并PVTT病人的肝移植治疗应视为一种有效的姑息性手术方式。
影响HCC肝移植病人预后的诸多因素中，血管侵犯、肿瘤直径、甲胎蛋白水平、组织学分级等因素与肿瘤复发关系尤为密切。1996年Mazzaferro提出的Milan标准，即单个肿瘤，直径≤5cm，或瘤灶数目≤3个，每个直径≤3cm。按此标准筛选，作者报道了分别高达85%和92%的4年整体生存率和无瘤生存率。此后，Milan标准成为国外较普遍接受的HCC受体筛选标准。由于研究表明局限于单叶内的大肝癌不伴血管侵犯者具有较高的无瘤生存率，因此，2002年的UCSF标准实际上是对Milan标准的拓展：单个肿瘤，直径≤6.5 cm或瘤灶数目≤3个,每个直径≤4.5cm,且直径合计≤8cm。由于传统的TNM分期对预后的预测价值较低，Marsh改良的Pittsburgh TNM分期标准在进一步放宽肿瘤大小限制的同时，更强调血管侵犯和淋巴结转移的影响。目前国内各中心的HCC肝移植选入标准颇有差异，对病人预后也缺乏切实可行的评估系统，防治复发转移的具体措施不一，临床疗效存在较大差别。因此，我们应当充分认识到，建立一个科学的适宜国情的受体选择标准和预后预测体系是指导我国临床实践的急迫需求。
2．新型免疫抑制剂的研究与个体化应用
免疫抑制剂的应用依然对肝移植的成功开展具有决定性的作用。移植病人一般采用二联或三联的基础免疫抑制方案。目前，钙神经素抑制剂仍然是肝移植术后基础免疫抑制治疗最主要的药物。近年来IL-2R抗体Daclizumab(Zenapax，赛尼哌)、Basilixmab(Simulect，舒莱)在临床应用上均有良好表现。雷帕霉素（Sirolimus）及其类似物(Everolimus)在作用机制方面与钙神经素抑制剂存在互补作用。并可能具有促进免疫耐受的作用，此类药物较之传统的免疫抑制药物，肾毒性与神经毒性较低。Leflunomide是新近出现的免疫抑制药物，通过可逆性地抑制二氢脱氢酶的活性，减少淋巴细胞嘌呤的重新合成，从而起到免疫抑制作用。研究发现Leflunomide对抑制急性排斥、减少慢性排斥有较好的效果。FK778是Leflunomide有效代谢产物A77 1726的衍生物，半衰期较Leflunomide短，更为安全。FTY720是sphingosine-1 phosphate的衍生物，通过促进外周淋巴细胞向二级淋巴器官归巢，减少外周血中的淋巴细胞，一系列的实验研究及临床前期试验均表明，FTY720可有效减少慢性排斥发生，与钙神经素抑制剂有良好的协同作用。国外对新型免疫抑制剂的研究方兴未艾，国内各移植中心应针对这一薄弱环节重点加强研究。
免疫抑制剂临床应用中，不应固守常规方案和浓度要求，力求在有效抑制免疫排斥的同时，将机体全身免疫功能的抑制控制在较安全范围，减少药物相关不良反应。针对围手术期肾功能不全等情况应妥善更换免疫抑制方案。目前，出现了一个极为重要的现象，那就是越来越多的移植中心趋于逐渐减少免疫抑制剂用药，减药的第一步就是减少激素用量并早期撤除。激素早期撤除可以减少感染性并发症发生，改善高血压、糖尿病、高脂血症和肥胖等代谢性并发症。新近报道认为，大约85%的肝移植受体可以在移植后3月，逐渐从免疫抑制方案中撤除激素，而不致引起排斥反应的增加，移植物及受体的存活率均未受到影响。香港大学经验是肝移植后采用Basilixmab进行诱导，在术中和术后第1天分别应用甲基强的松龙1000mg和500mg，以后均不应用激素，其控制急性排斥反应的效果理想。肝移植术后早期激素撤除甚至无激素的免疫抑制方案还有待于长期的临床研究与观察。
3.血管与胆道并发症的防治
移植外科思维和技术的不断完美求精是肝移植疗效的保证，直接影响移植手术的安全性和病人生存率。10年来移植界对血管并发症已给予足够重视，其中肝动脉并发症在任何一个移植中心都将是或曾经是最突出的问题。采取有效对策的关键在于加强肝动脉的吻合技术以及术后监测。从吻合技术角度而言，贯彻微创外科理念、采用显微外科吻合技术和适宜的吻合材料至关重要，在实际操作中应重视供受体肝动脉管径的匹配性和吻合对位问题、妥善处理供肝动脉变异、加强保护内膜、保护胆道血供的意识。同时，应提高对全身性和局部非吻合技术因素的认识，加强凝血功能、循环系统监测，减少肝脏血流动力学严重紊乱。结合彩色多普勒超声、无创MRA和常规侵入性的血管造影技术能较理想地明确血管病变的性质、部位及程度，为治疗方案制定提供依据。其中彩色多普勒超声监测移植后动静脉血流频谱的必要性值得进一步强调。对早期肝动脉血栓形成、肝动脉狭窄一旦明确或高度怀疑，应立即急症手术处理，力争血栓切除术，不主张溶栓或介入治疗，以免发生不可逆肝功能损害而需再次移植。对于肝动脉狭窄，小部分病人及时实施经皮腔内血管成形术、球囊扩张术或手术重建后，狭窄能成功消除，肝功能改善，无须实施再次肝移植。
胆道重建一直被视为肝移植中最为薄弱的环节，胆道并发症的病理机制复杂、临床处理棘手，严重影响肝移植病人的生活质量与长期生存率，业已引起全球移植界密切关注。在我国肝移植开展早期，对急性排斥反应、肝动脉血栓形成及肝炎复发的警惕性较高，对胆道并发症的危险性一度认识不足。现今国内胆道并发症的诊断水平已大幅提高，经胆道外引流管造影、PTC及ERCP等胆道造影方法及核磁共振胆胰管成像技术已成为检测胆树全貌的常规手段；彩色多普勒超声监测移植肝血流频谱的重要性已成为共识。从吻合技术角度而言，采用显微外科吻合技术和适宜的吻合材料至关重要。无论是间断还是连续吻合技术，首先都需要术者娴熟的显微外科技术作为保障。除胆道重建技术因素外，文献报道胆道并发症的发生与肝动脉血流动力学异常、冷热缺血时间过长、急性排斥反应、ABO血型不匹配、巨细胞病毒感染和受体原发病变等多种因素有关。移植后早期肝动脉血栓形成往往导致致命性胆道并发症，病人即使行急症取栓手术，由于胆树坏死短期内往往发生肝门部胆漏、肝坏死；移植后早期肝动脉血流动力学异常是引起移植后期的非吻合口胆管狭窄的重要因素，病人往往呈高胆红素血症、反复肝内胆管炎，影像学检查发现广泛胆道狭窄。上述两类胆道并发症最终都导致移植物失功，病人被迫接受再次肝移植。对此，应重视保护胆道血供、不断改进手术技巧，努力减少胆树缺血性损伤。这要求外科医师进一步加强微创外科理念，探索显微外科吻合技术。对于肝功能损害持续加重的单纯吻合口狭窄和非血管原因导致的胆漏病人，首选放射和/或内镜下介入治疗，虽有部分病人不能获得长期稳定疗效，但胆道内支架放置能提供有效引流，有望减轻病情；对狭窄严重、多次介入疗效不佳者，应及时行手术治疗，改行胆肠吻合或在肝功能衰竭前果断实施再次肝移植。对于单纯肝门部胆管狭窄或肝内胆管局限性狭窄，首选放射和/或内镜下球囊扩张或内支架置入，往往能取得较满意效果。对于弥漫性肝内胆管狭窄尤其是缺血性胆道病变，再移植势所难免，等待期间可以尝试内支架置入与鼻胆管引流术，但不宜强求或勉强重复进行，以免加重病情。正确认识胆道并发症并采取有效对策是移植病人长期存活的重要保证。
4．乙肝病毒再感染的防治
移植术后乙型肝炎病毒（HBV）再感染和肝炎复发，是中长期管理中需重点加强研究的内容。HBIG与拉米夫定（Lamivudine）的联合使用，能较好地抑制肝移植术后HBV再感染和肝炎复发。但是，HBIG价格相当昂贵，而目前尚无廉价的替代品出现；Lamivudine长期使用后出现的HBV病毒变异导致的耐药性，也是病毒复发的原因之一。目前，在防治乙肝病毒再感染方面的新进展有：①HBIG肌注替代静脉给药，肌注药物用量较小，半衰期较长，可有效降低HBIG治疗成本。新近研究表明，HBIG肌注预防HBV复发的效果与静脉给药相似。②在使用HBIG的同时，用重组的HBV疫苗激发受体免疫系统，通过主动免疫产生保护性抗体，以预防HBV复发，但是报道结果并不一致。疫苗接种是否能达到停用HBIG的目的尚需长期研究验证。③Adefovir 的出现是近年来防治HBV复发药物方面的重要进展，该药肾毒性较小，安全性高，多个大样本临床研究表明，对Lamivudine耐药的受体应用Adefovir可防止HBV感染的进展，同时未出现病毒变异导致耐药性。国内在HBV再感染防治方面尚缺乏系统的研究，本中心主持的973项目主攻方向即是防治乙肝病毒再感染。
5.小结
中国的肝移植发展正处于一个关键时期，需要认真总结过去、分析现状。展望未来，针对上述诸难点问题开展不懈研究，中国的肝脏移植必将接轨世界并取得全面突破性进展，卓立于东方。