肝移植术后晚期合并多器官功能衰竭主要死因分析

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肝移植术后晚期合并多器官功能衰竭主要死因分析

中国危重病急救医学2004年9月第16卷第9期 作者：潘澄 Ashok Jain John J.Fung

【摘要】 目的 探讨肝移植术后晚期导致患者死亡的主要原因，提出预防的方法。方法 回顾性分析1981年2月—1998年4月在美国匹斯堡大学进行的生存期大于1年的2 940例肝移植长期随访结果,分析其主要死因与相关因素。结果 1981—1991年10年肝移植术后病死率呈逐年降低趋势，从20.4%降到1.9%；术后晚期（存活期>1年）死亡者817例，主要死因依次为恶性肿瘤(复发+新生，20.7%)、心血管并发症(11.4%)、各种感染(11.3%)和呼吸系统并发症(9.4%)。随着免疫抑制剂使用情况的变化，1981—1986年为环胞素/CyA,1986—1990年为OKT3/Viaspan,1991—1998年为Tarolimus/FK506,各期1、5、10年病死率呈逐年下降趋势。术后1、5、10、15和18年病死率以3～18岁年龄为低，19～60岁年龄组10、15、18年病死率最高。病死率最高的肝移植指征为恶性肿瘤和暴发性肝功能衰竭，酒精性肝硬化术后随时间延长病死率逐年增加，13年最高(达76.0％)。结论肝移植术后期主要死因为新生恶性肿瘤、心血管并发症、各种感染和呼吸系统并发症;尽早预防和及时治疗可提高肝移植长期生存率。

【关键词】 肝移植; 死亡原因; 并发症

Analysis of causes of late mortality in liver transplant recipients

PAN Cheng,Ashok Jain△, John J. Fung△.

The Department of Transplantation Surgery, Tianjin First Central Hospital, Tianjin 300192, China;△Thomas E. Starzl Transplantation Institute, University of Pittsburgh, PA, 15213, USA

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the cause of late mortality in liver transplant recipients, and to study the prevention and management of these complications.MethodsTwo thousand nine hundred and forty patients who underwent liver transplantation at University of Pittsburgh and survived more than 1 year between February 1981 and April 1998 were included in this study. Cause of death, and other relative factors were analyzed.ResultsThe rate of death dramatically decreased from 20.4% to 1.9% during that 10 years(1981-1991). Eight hundred and seventeen patients who survived more than 1 year had died during the follow-up period. The causes of death were malignant tumor (20.7%), cardiovascular complication (11.4%), infection (11.3%), and respiratory system complications (9.4%). Following the change in the immunosuppression protocol(1981-1986 was cyclosporin-A, 1986-1990 was OKT3, 1991-1998 was FK506), the 1-year death rate, 5-year death rate, and 10-year death rate were constantly decreased postoperatively. Patients of 3-18-year old group had the lowest mortality rate, while that of19-0-year old group had the highest mortality rate. The patients who received liver transplantation because hepatic carcinoma or fulminant hepatic failure had the highest mortality after the operation. Mortality of the patients who received liver transplantation because of alcoholic cirrhosis increased gradually year by year. Conclusion Malignant tumor, cardiovascular complication, infection and respiratory system complications are the most common causes of late mortality after liver transplantation. Early diagnosis and treatment can improve the survival rate.

【Key words】 liver transplantation; cause of death; complication

肝脏移植术已成为治疗终末期肝脏疾病和急性肝功能衰竭最有效的方法。随着外科手术技术的发展以及新型免疫抑制剂的应用，肝移植术后患者长期存活率有了不断的提高,最长存活者可达34年之久。因此，探讨肝移植术后晚期(指存活期>1年者)的病死率和死亡原因,及早采取相应的预防和治疗措施，对提高肝移植长期生存率尤显重要。肝移植术后早期(指存活期1年内者)死亡原因主要为各种感染、移植肝功能衰竭和外科技术并发症(1)。而关于肝移植术后晚期死亡原因则报道较少，尤其是单一中心的长期随访报道更是少见。回顾性分析1981年2月—1998年4月在美国匹斯堡大学进行4 000例肝移植患者中,生存期大于1年的2 940例长期随访结果,着重分析其主要死亡原因,探讨肝移植术后晚期导致死亡的主要并发症的风险因素及预防和治疗措施。

1 资料与方法

1.1 病例:4 000例患者中男2 172例，女1 828例；年龄：<2岁(a组)285例，3～18岁(b组)523例，19～60岁(c组)2 524例，>60岁(d组)668例； 2000年结束随访，随访时间为2~18年。平均(9.4±3.8)年。根据第一次接受肝移植手术时间和免疫抑制剂的应用情况将所有患者分为3期。A期(RP环胞素(CyA)时期)：1981—1986年，共478例。B期(单克隆抗体(OKT3)时期)：1986—1990年，共1 382例。C期(普乐可复(FK506)时期)：1991—1998年,共2 140例。

1.2 肝移植指征:自身免疫性肝病(包括原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎)共824例，慢性丙型肝炎(HCV)/非甲非乙型肝炎715例，酒精性肝硬化(ALD)567例，胆道闭锁症429例，慢性乙型肝炎(HBV)219例，代谢性疾病209例，恶性肿瘤257例，暴发性肝功能衰竭124例，其他656例。

1.3 免疫抑制剂治疗方法:A期以CyA为基础，C期以FK506为基础，B期以OKT3为主要用药。一般采用三联疗法:CyA或FK506+硫唑嘌呤(Aza)或霉酚酸酯(MMF)+类固醇。术前口服或静脉注入CyA,术中予甲基泼尼松龙+CyA,术后予甲基泼尼松龙+CyA/FK506A+Aza/MMF。急性排斥的治疗用甲基泼尼松龙/OKT3。无效或再发生排斥反应予CyA→FK506/MMF→Aza交替或同时应用。

1.4 随访分析内容：病死率和死亡原因与年龄、性别、诊断和进行移植时间的相关性等。

1.5 统计学方法：采用Kaplan-Meire曲线评估法，曲线比较用Log-Rank法。率的比较用χ2检验或确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。死亡相关风险因素用回归分析,采用95%可信区间。

2 结 果

2.1 肝移植术后病死率与免疫抑制剂使用情况的相关性(图1)：所有患者行肝移植术后1、5、10、15和18年的病死率分别为21.1%、33.2%、43.3%、50.4%和52.5%。A期1、5、10年病死率分别为29.1%、41.2%和48.3%；B期为22.1%、37.2%和47.3%；C期为14.1%、28.2%和40.3%。组间比较：C期1、5和10年病死率明显低于A期和B期(P均<0.01)，A期与B期间差异不显著。

2.2 肝移植术后病死率与不同年龄组的相关性(图2)：不同年龄组术后病死率明显不同。肝移植术后1、5、10、15和18年不同年龄组病死率依次为27.1%、32.2%、34.3%、36.4%、36.5%(a组)，20.1%、24.2%、28.3%、32.4%、35.5%(b组)，20.1%、32.2%、45.3%、53.4%、44.5%(c组)；d组1、5、15年病死率分别为24.1%、39.2%和70.3%。不同年龄组患者术后病死率比较有显著性差异（χ2=68.620，P<0.001)。

2.3 肝移植术后病死率与性别的相关性(图3)：女性患者1、5、10、15和18年病死率分别为20.1%、29.2%、38.3%、44.4%和45.5%，明显低于男性23.1%、36.2%、47.3%、56.4%和56.5%(χ2=7.388，P<0.001)。

2.4 肝移植术后病死率与不同肝移植指征的相关性(图4)：不同肝移植指征术后病死率明显不同，其中恶性肿瘤肝移植术后1、5和10年病死率分别为33.9%、69.2%和79.1%。HCV患者肝移植术后1、5和10病死率分别为25.2%、40.8%和56.9%。ALD患者肝移植术后1～5年病死率较低，为19.8%～35.6%,但术后10年病死率达56.4%,术后13年病死率在整个病例组中最高，达76.1%(χ2=42.950，P<0.05)。

2.6 死亡原因(表1)：早期共死亡816例，主要死亡原因依次为各种感染(45.6％)、技术并发症(12.1%)和多器官功能衰竭(5.5%)；后期共死亡817例，主要死亡原因依次为肿瘤(包括复发和新生，20.7%)、心血管并发症(11.4%)、各种感染(11.3%)和呼吸系统并发症(9.4%)。

3 讨 论

3.1 肝移植术后期受体的主要死因(2-4)：Neuberger等 (1)报道存活期大于5年肝移植受体的主要死因依次为心血管并发症、新生恶性肿瘤、感染、慢性排斥反应和慢性肾功能衰竭；Moreno等(2)报道，主要死因为新生恶性肿瘤、慢性排斥反应、心血管疾病、慢性肾功能衰竭和感染。Rabkin等 (3)报道存活期大于1年的肝移植受体的主要死因为恶性肿瘤、原有疾病复发、感染和心血管疾病；而一组迄今为止单一中心最大病例组(2 940例)的主要死因依次为肿瘤(复发+新生)、心血管并发症、各种感染和呼吸系统并发症。可见，肝移植术后期受体死亡最主要的原因多为新生恶性肿瘤和心血管并发症，预防和及时治疗新生恶性肿瘤和心血管疾病等导致死亡的并发症，是进一步提高肝移植长期生存率的关键。

3.2 肝移植术后期新生肿瘤的问题

3.2.1 发生率：根据随访时间的长短、受体的年龄分布和免疫抑制剂使用情况不同而异，一般文献报道在4%～16%(4-6)。

3.2.2 类型：肝移植术后新生肿瘤分淋巴系统肿瘤和非淋巴系统肿瘤。移植术后淋巴细胞增生性疾病(PTLD)即非霍奇金淋巴瘤为淋巴系统新生肿瘤最常见的类型，皮肤癌为非淋巴系统新生肿瘤最常见的类型(包括黑色素瘤)。还有报道135例新生肿瘤中,非霍奇金淋巴瘤54例，皮肤癌35例，胃肠道恶性肿瘤11例，泌尿生殖系恶性肿瘤9例，肺癌8例，口腔癌7例，原发部位不明的转移癌2例,其余分别为乳腺癌、白血病、甲状腺癌、脑癌、新生肝癌、眼部肿瘤等(4,7)。国际肝移植年会共报道186例肝移植术后新生肿瘤，其中皮肤癌138例，PTLD19例，消化道恶性肿瘤11例，生殖泌尿系统恶性肿瘤6例，内分泌恶性肿瘤5例，其他类型7例。

3.2.3 原因：目前认为肝移植术后新生肿瘤的发生多与免疫抑制剂致受体免疫力严重受抑，清除由致癌物诱发的恶性表型细胞的能力受损相关。移植物异种抗原的慢性刺激，反复感染，输血和血制品过度刺激部分受抑的免疫系统，而受损的反馈机制无法控制免疫应答程度，从而导致淋巴细胞过度增殖及淋巴瘤发生。免疫系统一旦丧失免疫调节能力与防御能力，就会导致其他非淋巴系统肿瘤的发生。加上Aza和CyA本身就具有致癌性，可直接损伤DNA或协同增强病毒、阳光等其他致癌因素的效应。Lennard等 (8)研究表明，Aza能促进肾移植受体皮肤癌的发展，皮肤癌患者血中6-巯嘌呤的代谢产物水平较未发生皮肤癌受体明显增高。Hojo等 (7)研究证实CyA能导致细胞(包括非转化细胞)表型改变，刺激由转移生长因子介导的细胞外基质过度生长。病毒与新生肿瘤的发生、发展有明显相关性。有资料表明HCV阳性的肝移植受体，其非霍奇金淋巴瘤的发生率增高，人类乳头状病毒与肝移植术后新生皮肤癌、单纯疱疹病毒(EBV)和非霍奇金淋巴瘤巨细胞病毒与Kaposi肉瘤的发生、发展有一定的相关性，原有致病因素对肝移植后新生恶性肿瘤的发生也有一定的影响 (9)。Pittsburgh组资料表明，伴ALD与非ALD 肝移植受体5年生存率类似，但5年后伴ALD组生存率明显降低，PTLD发生率ALD组为3.2%，非ALD组为2.6%，5年后ALD组病死率高达83%，而非ALD组仅为17.6% (10)。另有术前有溃疡性结肠炎(UC)、炎症性肠病(IBD)史的受体，肝移植术后新生结肠癌的发生率高达6.5%；由骨髓增生导致的布-加综合征的肝移植受体，术后白血病发生率高达10%；供体恶性肿瘤也可转移至肝移植受体 (6，11，12)。

3.2.4 预防：免疫抑制剂应保持在使移植肝发挥最好功能的最低水平；发生严重排斥反应者，应在严重免疫抑制导致的并发症出现之前适时进行再移植；早期预防性使用抗病毒药如阿昔洛韦(抗EBV)、更昔洛韦(抗巨细胞病毒(CMV))；避免CMV阳性供体供给CMV阴性受体；皮肤癌高危人群应避免强烈暴晒；有UC、IBD病史者肝移植术后应定期行内镜检查等；匹兹堡中心的经验是年龄大于45岁肝移植受体,常规定期进行间接喉镜、胸部X线、前列腺癌特异抗原、子宫颈涂片和内腔镜检查。

3.3 肝移植术后期心血管并发症的问题：Johnston等 (13)报道23.4%肝移植受体伴有不同程度的心血管并发症，其原因一般认为由于肝移植受体术后长期使用类固醇皮质激素、免疫抑制剂后,可导致高脂血症、高血压和糖尿病。Henderson等 (14)报道，肝移植术后1、2和3.5年高脂血症的发病率分别为31.0%、46.2%和37.3% 。Reuben等 (12)报道，有15.1%～40.2%的肝移植受体术后伴有血胆固醇升高，40.3%伴有血甘油三酯升高。Gridelli等 (15)认为胆固醇升高主要是由于皮质类固醇的作用，减少日用量能降低高脂血症、肥胖的发生，且不增加移植肝功能的丧失，早期撤离皮质激素可降低高脂血症、高血压、糖尿病的发生率和严重度。Rabkin和刘振文等 (16，17)研究表明，接受以FK506为基础的免疫抑制剂治疗者高脂血症的发病率低于接受CyA者，使用CyA后有血胆固醇升高者改用FK506后可降低血胆固醇水平，其他可能的危险因素包括低血压、再灌注损伤、老年、QT延长、隐匿性冠心病、血色素沉着症等。 Gisbert等 (18)有报道一组术前除外心血管疾病的50岁以上患者，术后13%血管造影显示有中到重度冠状动脉硬化，尽早进行心脏外科或放射介入治疗能明显降低病死率。

3.4 肝移植术后期其他并发症的问题 (18，19)：各种感染并发症多发生于术后早期，头1个月最多见,是早期死亡的主要原因。后期发生的感染多与胆道和血管并发症相关，威胁生命的主要是败血症和伴有真菌和G＋菌、G－菌感染的腹部脓肿。肝移植术后期另一较严重和难以处理的问题是非肿瘤性疾病的复发,HCV复发后几乎不可逆，且缺乏有效的治疗手段，再移植效果也差，为后期常见死因，应予重视。

参考文献?

1 Neuberger J,Hohnston S D,Morris J K,et al.Cardiovascular morbidity and mortality after orthotopic liver transplantation(J).Transplantation, 2002, 73: 901-906.

2 Moreno Planas J M,Rubio Gonzalez E,Herreros de Tejada A,et al. Late mortality in patients with liver transplantation:causes and risk factors(J).Transplant Proc,2003,35:707-708.

3 Rabkin J M,Melena L,Violetta K，et al.Late mortality after orthotopic liver transplantation(J)．Am J Surg,2001,181:475-479.

4 Jain,A,Yee L,Nalesnik M A，et al.Comparative incidence of de nove nonloymphoid malignancies after liver transplantation under tacrolimus using surveillance epidemiologic end result date(J).Transplantation,1998,66:1193-1200.

5 Fung J J,Jain A,Kwak E J,et al. De novo malignancies after liver transplantation:a major cause of late death(J).Liver Transpl,2001,11:S109-S118.

6 Kauffman H M,Cherikh W S,Cheng Y.Posttransplantation malignancies:a problem,a challenge,and an opportunity(J).Liver Transpl，2002,8:488-490.

7 Hojo M,Morimoto T,Maluccio M,et al Cyclosporine induces cancer progression by a cell-autonomous mechanism(J).Nature,1999,397:530-534.

8 Lennard T W,Proud G,Taylor R M,et al.Improved graft outcome and reduced complications due to flow cytometric crossmatching and DR matching in renal transplantation (J).Transplantation,1992,53:925-928.

9 Fisher N C,Malag M,Gonzlez-Pinto I.The clinical impact of nephrotoxicity in liver transplantation(J).Transplantation,2000,69:S18-S22.

10 Jain A,DiMartini A,Kashyap R,et al. Long-term follow-up after transplantation for alcoholic liver disease under tacrolimus(J).Transplantation, 2000,70,1335-1342. 11 Pruthi J,Medkiff K A,Esrason K T,et al.Analysis of causes of death in liver transplant recipients who survived more than 3 years(J).Liver Transpl, 2001, 7:811-815.

12 Reuben A.Long-term management of the liver transplant patient: diabetes, hyperlipidemia, and obesity(J).Liver Transpl,2001,7:S13-S21.

13 Johnston S D,Morris J K,Cramb R,et al.Cardiovascular morbidity and mortality after orthotopic liver transplantation(J).Transplantation,2002, 73:901-906.

14 Henderson J M,Parker B M,Irefin S A, et al.Leukocyte reduction during orthotopic liver transplantation and postoperative outcome:a pilot study(J)．J Clin Anesth,2004,16:18-24.

15 Gridelli B,Petz W,Spada M,et al. Experience with the use of basiliximab in liver transplantation-use in pediatric and adult recipients in combination with cyclosporine or tacrolimus(J)．Transplant Proc,2002,34:1966-1967.

16 Rabkin J M,Corless C L,Rosen H R,et al.Immunosuppression impact on long-term cardiovascular complications after liver transplantation(J). Am J Surg,2002, 183: 595-599.

17 刘振文,沈中阳，郝明利，等.18例原位肝移植术后的监护治疗(J).中国危重病急救医学,2001,6:367-368.

18 Gisbert C,Prieto M,Berenguer M,et al.Hyperlipidemia in liver transplant recipients:prevalence and risk factors(J).Liver Transpl Surg,1997,3:416-422.

19 朱岳,Fung J J.肝移植治疗慢性乙型肝炎和丙型肝炎(J).中华肝胆外科杂志,2000,6:246-252.

作者简介：潘澄(1968-)，男(汉族)，天津市人，主治医师。

作者单位：300192 天津市第一中心医院移植学部(潘澄)；美国匹兹堡大学Thomas E.Starzl 器官移植研究所(Ashok Jain,John J.Fung)