丙型肝炎病毒感染者肾移植前后抗病毒治疗的进展

大光

丙型肝炎病毒感染者肾移植前后抗病毒治疗的进展
作者：王颂1 王眭2
作者单位：1 吉林大学第一临床医院泌尿外科；2 吉林大学中日联谊医院
来源：《中华器官移植杂志》2015年7月 第36卷第7期


    根据世界卫生组织统计，全球目前约有1.7亿慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染者。其中约1/3的慢性HCV感染者常合并肝外自身免疫性损伤，也包括慢性肾损伤。已有研究表明，血清HCV RNA水平是合并HCV感染的终末期肾病患者病死率的独立危险因素。尽管抗病毒治疗可延缓疾病进展，改善患者预后，但评估合并HCV感染者肾移植前后抗病毒治疗的适应证及安全性的研究数据仍十分有限。改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)建议，应该对所有HCV感染合并肾损伤者进行抗病毒治疗评估，包括抗病毒治疗的益处及潜在风险评估，对预期寿命、是否应接受肾移植以及可能发生的相关并发症进行评估，也强调要帮助患者适当了解抗病毒治疗的风险和获益，并积极参与决策过程。因此，如何选择适应证，并通过抗病毒治疗改善合并HCV感染肾移植受者的预后已成为人们关注的问题。

    一、合并HCV感染者肾移植前后抗病毒治疗的适应证

    根据目前美国肝病研究学会(AASLD)及欧洲肝病年会(EASL)指南的推荐意见，无论是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林的基本治疗方案，还是包括直接抗病毒药(DAAs)的新治疗策略，都是针对肾功能正常者的建议，而针对合并HCV感染者肾移植前维持透析以及肾移植后受者的抗病毒治疗适应证及安全性的数据十分有限。HCV感染合并肾损伤的情况比较复杂，在多数情况下，较难鉴别是慢性肾病者感染了HCV，还是HCV感染者合并了慢性肾病。Breitenfeldt等通过一项长达20年纳入927例肾移植受者的临床研究发现，合并慢性HCV感染者的生存时间为(11.6±0.4)年，明显短于不合并HCV感染的肾移植受者的生存时间(14.8±0.2)年。Maluf等对43例肾移植受者的前瞻性研究表明，合并HCV感染的肾移植受者术后1年及3年存活率显著低于无HCV感染的肾移植受者(HCV感染组为81.4%及68.5%，无HCV感染组为97.1%及92.9%，P＝0.01)。因此，通过抗病毒治疗使患者在移植前获得病毒学应答是提高移植后受者存活率的关键。对合并HCV感染而拟行肾移植受者抗病毒治疗的目标是延缓肝脏疾病进展，并减少移植后HCV相关并发症以及减少肾移植后新发糖尿病、移植后新发肾炎及感染等肝外并发症，因此，目前主张在肾移植前进行抗病毒治疗。

    目前认为，预期寿命的评估是考虑肾移植前维持透析的HCV感染者是否抗病毒治疗的决定性因素。美国有关透析的预后评价和实践模式研究(DOPPS)从透析时程、血磷、贫血和低白蛋白血症、体液量以及透析导管通路6个方面评估患者预期寿命，并将其数据作为美国血液透析患者的5年生存期评价。目前对于预期寿命少于5年的透析患者不建议进行抗病毒治疗。

    肾移植后的抗病毒治疗比较复杂，KDIGO颁布的指南指出，肾移植后使用干扰素治疗HCV感染而影响肾移植效果的发生率高于50%。干扰素的主要抗病毒机制是通过激活机体免疫反应而达到清除病毒的目的，但是其增强T淋巴细胞及单核细胞的细胞毒性作用、促进细胞因子的产生以及HLA相关抗原的表达等作用都导致排斥反应的发生，另外术后长期使用的免疫抑制剂也影响抗病毒的疗效，于移植后进行抗病毒治疗获得的持久应答率(SVR)低，且增加急性排斥反应的风险，故移植后抗病毒治疗的必要性及策略尚存在争议，治疗时机的把握也十分困难，一般不主张使用干扰素抗病毒治疗。当受者肾移植后存在HCV相关的黄疸、转氨酶升高等表现，预计抗病毒治疗的益处大于风险时，目前建议也可进行抗病毒治疗，但需要密切观察病情，警惕排斥反应的发生。

    二、合并HCV感染者肾移植前后抗病毒治疗方案

    1．无干扰素方案：

    随着抗病毒治疗慢性丙型肝炎药物的迅速发展，DAAs已陆续在欧美国家上市。DAAs作用于控制病毒复制周期的非结构蛋白的特定靶点，靶点包括NS3/4A丝氨酸蛋白酶、NS5A复制复合体蛋白、NS5BRNA依赖性聚合酶、NS4B和NS3解旋酶蛋白。根据药物作用靶点的不同，已上市的DAAs目前分为三类：(1)NS3/NS4A丝氨酸蛋白酶抑制剂，主要包括Telaprevir、Boceprevir、Simeprevir和ABT-450；(2)NS5A抑制剂，主要包括Daclatasvir、Ledipasvir和ABT-267；(3)NS5B多聚酶抑制剂，其包括核苷酸聚合酶抑制剂，如Sofosbuvi，非核苷酸聚合酶抑制剂，如Deleobuvir。

    Telaprevir和Boceprevir是美国食品药物管理局(FDA)最早批准的蛋白酶抑制剂，其可抑制丙型肝炎病毒的非结构蛋白(NS)丝氨酸蛋白酶3-4A，虽然多项临床研究已明确表明Telaprevir和Boceprevir可明显提高HCV基因1型感染者SVR，但是由于其可导致严重贫血，至今尚无关于此类药物在肾移植严重肾脏病患者疗效的研究。西甲匹韦主要经肝脏CYP3A4代谢，很少经肾脏清除，其安全性及耐受性方面普遍被看好，但尚未被明确证实。

    NS5A抑制剂Daclatasvir通过抑制在HCV复制周期和包装释放阶段发挥重要作用的NS5A蛋白来抑制病毒。其主要经过肝脏代谢，其耐药屏障低，故主张联合干扰素及利巴韦林治疗，其主要副作用为皮疹，但是针对合并HCV感染肾移植前后患者的治疗剂量尚不清楚。

    NS5B多聚酶抑制剂Sofosbuvir，是首个获批的尿苷核苷酸类似物抑制药。该类药物进入感染HCV的细胞后，转变为有活性的核苷三磷酸形式，作为NS5B的底物与胞内的核苷酸磷酸竞争插入到新的核苷酸链中，提前终止链的延伸，从而抑制HCV RNA的复制。该药不是人类DNA和RNA聚合酶抑制药，也不是线粒体RNA聚合酶抑制药。Sofosbuvir耐药屏障高，可有效对抗不同基因型的HCV感染，可单独也可联合RBV进行抗病毒治疗。有研究报道，Sofosbuvir与利巴韦林联合与干扰素治疗方案相比，SVR率更高，不良反应发生率较低，对患者的生活质量影响小，且不随治疗时间的延长而改变，可提高患者的依从性，从而提高治愈率。Sofosbuvir主要通过肾脏排泄。有研究表明分别对轻、中、重度肾功能不全患者单独应用Sofosbuvir 400mg治疗后，下面积分别比正常对照组升高56%、90%及456%。目前，轻、中度肾损伤患者无需调整剂量，透析患者及肾移植患者的安全性和有效性尚未明确，无推荐剂量。Sofosbuvir与治疗相关的不良反应(发生率≥15%)分别是疲劳、头痛、恶心、失眠、瘙痒、贫血、衰弱、皮疹、食欲降低、寒冷、流感症状、发热、腹泻、中性粒细胞减少、肌痛、易怒等。Sofosbuvir联合利巴韦林治疗时最常见的不良反应(发生率≥20%)是疲劳和头痛。实验室检查还可出现胆红素增加、肌酸激酶升高、脂酶升高等异常指标。

    2015年4月底颁布的EASL指南建议，对拟行肾移植的的透析患者采用不含干扰素及利巴韦林的治疗方案，仅建议针对无肝纤维化的透析患者给予疗程为12周的DDAs治疗，针对伴肝纤维化/肝硬化的透析患者给予疗程为24周的DDAs治疗。其中，Simeprevir、Daclatasvir、Ritonavir、Paritaprevir、Ombitasvir以及Dasabuvir为经肝脏代谢的DDAs药物，故可用于包括透析患者的严重肾脏疾病的者，并给予循证医学证据A1级证据推荐。但是尚无DAAs使用剂量安全性及有效性的相关数据，也没有关于不同HCV基因分型的抗病毒应答率的相关阐述。仅指出对于肾小球滤过率估计值(eGFR)<每分钟30 ml/1.73 m2或终末期肾病患者不建议应用Sofosbuvir。

    2．干扰素方案：

    DDAs是今后治疗慢性HCV感染者的发展趋势，但是受价格、病毒耐药变异和不良反应等影响，在今后相当长的一段时间内，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林依然是我国慢性HCV感染者的基本治疗方案。肾脏的滤过率影响干扰素及利巴韦林的药代动力学，因此应根据肾功能的情况对药物剂量进行适当调整。鉴于终末期肾病以及血液透析影响干扰素血药浓度，来自多个研究组均使用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒方案对肾移植前透析的5期患者进行了评估，疗效和安全性方面的结果令人鼓舞，但由于研究规模有限，证据级别较低，尚未推荐使用聚乙二醇干扰素。根据KDIGO指南，仅推荐应用普通干扰素，而利巴韦林的剂量仅推荐每天200mg。对于获得早期病毒学应答(EVR，指治疗12周时血清HCV RNA检测不到或相对于治疗前的基线值下降≥2对数值)的患者，HCV基因分型为1型和4型者疗程为48周，HCV基因分型为2、3、5、6型者疗程为24周，对于未获得EVR的患者，应停药或对治疗重新评估。慢性肾脏病处于1、2期患者中HCV基因分型为2、3、5、6型患者使用利巴韦林的剂量为800mg/d，HCV基因分型为1型和4型者使用利巴韦林的剂量为1000～1200mg/d。

    除上述推荐意见外，最近也有荟萃分析表明，肾移植前接受透析的HCV感染者单独应用普通干扰素抗病毒治疗的应答率高于肾功能正常的慢性HCV感染者，应答率分别为(37%和7%～16%)。肾移植前接受透析的慢性HCV感染者在应用干扰素抗病毒治疗后获得较高病毒学应答率和血生化应答率的原因可能有：(1)透析患者HCV RNA载量通常较低；(2)透析患者较不合并慢性肾病的HCV感染者对干扰素的清除率低；(3)循环中白细胞释放内源性干扰素的量增加；(4)透析患者肝细胞生长因子(或其他细胞因子)的清除率低。但是也有研究者通过对此类患者进行治疗效益和风险评估后认为，虽然约1/3合并HCV感染的透析患者在应用普通干扰素后可获得SVR，但抗病毒治疗是否会延长此类患者的生存期尚需进一步证实。透析患者应用干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗方案中，聚乙二醇干扰素是否优于普通干扰素目前尚不明确，但是相对单独应用普通干扰素或单独应用聚乙二醇干扰素，联合抗病毒治疗方案的病毒应学答率更高。

    三、抗病毒治疗的不良反应

    合并HCV感染的肾移植前透析患者对干扰素耐受性差，另外也受干扰素药代动力学、患者年龄以及合并症的影响，故此类患者不良反应发生率高，不得不停药的概率也高。血液透析患者的干扰素半衰期明显长于肾功能正常者，分别是9.6h和5.3h，且曲线下面积是肾功能正常患者的2倍。血液透析患者在应用干扰素后的不良反应有其特性，除了类似感冒症状外，导致其中断治疗的主要不良反应是神经系统、血液系统和心血管系统的异常表现。包括151例接受血液透析的慢性丙型肝炎患者使用普通干扰素或聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗的疗效和安全性的荟萃分析表明，在长期接受血液透析患者中，SVR和脱落率分别为56%和25%，治疗中断的最常见不良反应为贫血(26%)和心力衰竭(9%)。

    由于慢性肾病患者本身易发生贫血，再加上血液透析的影响，故在治疗中应十分谨慎，一旦发生溶血性贫血，血红蛋白低于80g/L时，应停止使用利巴韦林。下述防范措施十分重要：(1)采用极低剂量利巴韦林(每天200mg或200mg，每周3次)；(2)每周监测血红蛋白水平；(3)应用高剂量促红细胞生成素治疗贫血；(4)应用低剂量的铁辅助红细胞生成素治疗。由于严重慢性溶血也可导致铁负荷过重，肝脏铁沉积可加速肝纤维化进展，故也应加以注意。

    总之，合并HCV感染者肾移植前后的抗病毒治疗是临床上的难题，正确评价抗病毒治疗的益处及风险十分重要。通过抗病毒治疗使患者在移植前获得病毒性应答是提高移植后存活率的关键。移植后的抗病毒治疗相对更复杂，且目前尚存在争议，直接抗病毒药将可能成为移植后抗HCV的主要药物，并可能大大提高合并HCV感染肾移植受者的存活率。

参考文献 略

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丙肝新药吧，建议术后用药，透析时用药欧美治疗方案指南中没有安全用药方案，透析可使丙肝新药浓度最高达几倍。有透析用新药出问题的案例，虽然不清楚是否与新药有关！