成人肝移植后远期高尿酸血症及肾损害的治疗27例

大光

　　研究表明高尿酸血症（HUA）是心血管疾病和肾脏疾病的重要危险因素，在器官移植受者中普遍存在，但常被忽视。有文献报道，肝移植术后HUA的发生率在40%以上，而术后慢性肾功能损伤的远期发生率为30%～50%。

　　陈池义等报道《成人肝移植后远期高尿酸血症及肾损害的治疗27例》，比较了HUA组和非HUA组受者肾功能指标在降尿酸治疗前、后的差异，探讨成人肝移植术后远期高尿酸血症及降尿酸治疗对肾功能的影响，文章发表于《中国器官移植杂志》2016年7月第37卷第7期，现摘录部分内容，以供学习交流。

　　一、临床资料：　

　　2011年3月至2013年12月，天津一中心共实施肝移植术428例，排除术后受者存活期＜1年、年龄＜18岁、多器官联合移植、术后长期应用利尿剂、术前慢性肾病史及术后明确其他原因所致肾功能异常的受者，其中206例受者纳入本研究。206例受者的平均年龄为（51.6±8.6）岁（25～67岁），男性为176例，女性30例。尸体供肝移植181例，采用经典原位肝移植；活体供肝移植25例，采用背驼式原位肝移植。

　　术后早期均常规应用他克莫司/环孢素A+吗替麦考酚酯+皮质激素三联免疫抑制方案，术后第3个月停用皮质激素，并根据受者情况继续单用他克莫司或环孢素A，或联合应用吗替麦考酚酯。206例受者中，168例服用他克莫司，17例服用环孢素A，7例服用西罗莫司，13例中途1次或多次更换免疫抑制剂，1例同时服用他克莫司和西罗莫司。

　　术后采用住院随诊、门诊及电话随访等随访方式。统计随访截止时间为2016年4月。

　　根据任意两次非同日空腹血尿酸水平（SUA），将男性SUA＞420μmol/L及女性SUA＞360μmol/L定义为HUA组，其余为非HUA组，记录受者性别、年龄、体重、术前血肌酐、术后1年SUA峰值对应的血肌酐，通过公式计算eGFR。

　　二、降尿酸的治疗方法：　　

　　对血肌酐高于正常值的27例HUA受者进行了降尿酸治疗。其中24例受者口服促尿酸排泄药物苯溴马隆片50mg，每天1次，并口服碳酸氢钠片1g，每天3次，碱化尿液1周；伴尿路结石的3例受者口服抑制尿酸生成的药物别嘌醇片50mg，每天2次，碱化尿液方法同上。

　　三、结果：　

　　本研究中，49.5%的患者肝移植术后远期出现HUA。肝移植术后，与非HUA组比较，HUA组的血肌酐值更高（P＜0.001），HUA组的eGFR更低（P＜0.001）。HUA组和非HUA组中血肌酐＞115μmol/L的受者分别有39.2%、5.8%，前者显著高于后者，差异有统计学意义（P＜0.001）。

　　HUA组中有27例受者在降尿酸治疗前血肌酐值升高，男性24例，女性3例，平均年龄为（51.32±8.24）岁，降尿酸治疗期间所用的免疫抑制剂均为他克莫司。通过时间中位数为8周的降尿酸治疗后，27例受者中，有24例（88.9%，24/27)SUA恢复正常，有21例（77.8%，21/27)血肌酐值不同程度下降。受者的SUA水平由（532.94±93.91）μmol/L下降至（349.93±22.85）μmol/L（P＜0.001)，血肌酐水平由（144.95±13.51)gmol/L下降至（129.52±19.06）μmol/L(P=0.016)；eGFR由（46.46±8.11）ml/min/1.73m^2上升至（56.30±11.46）ml/min/1.73m^2(P=0.012)。在此期间，血他克莫司浓度在治疗前、后的平均值分别为（5.08±1.37）ng/ml、（5.12±1.28）ng/ml，两者无显著差异(P=0.682）。

　　四、讨论：

　　HUA是肾脏疾病的重要危险因素，随着SUA水平的增高，慢性肾病（CKD)、糖尿病肾病的患病率显著增加，患者存活率显著下降，而且，HUA也是发生急、慢性肾功能衰竭及预后不良的预测因素。另外，HUA也是心血管疾病的独立危险因素，还可以导致痛风、尿路结石的发生。HUA常伴有高血糖、高血脂及高血压等代谢综合征的表现。因此，HUA可缩短肝移植受者的存活时间，及降低其生活质量，影响远期预后，临床上应予以重视。

　　目前国内外文献相关的报道较少，40%以上的肝移植受者可出现HUA。本研究中，49.5%的患者肝移植术后远期出现HUA，比部分国内文献报道的发生率高，一方面可能因为我们统计了术后1年至5年的随访资料，随访平均时间为（51.6±4.4）个月，另一方面按照中华医学会内分泌分会高尿酸血症及痛风治疗的中国专家共识诊断标准，非同日两次SUA值高于正常值即为HUA，而不是SUA平均值高于正常值。Neal等研究中分析了134例肝移植术后受者的SUA水平，术后平均时间为（39.6±1.4）个月，随访时间连续6个月，同样将任意两次SUA＞0.36mmol/L（女）或SUA＞0.45mmol/L（男）定义为HUA，得出肝移植术后HUA的发生率为47%。

　　本研究206例数据显示，与非HUA受者相比，HUA受者肝移植术后远期的血肌酐水平高、eGFR水平低，说明HUA可对肝移植术后远期的肾功能造成不利影响。而且，我们分析了27例患HUA伴肾功能不全的受者，经降尿酸治疗后，其中SUA恢复正常者24例（88.9%，24/27)，血肌酐下降者21例（78.9%，21/27)，血肌酐水平由（144.95±13.51）μmol/L下降至(129.52±19.06)μmol/L(P=0.016)，eGFR值由（46.46±8.11)μmol/L上升至（56.30±11.46）μmol/L，差异有统计学意义（P=0.012）。一方面不仅说明了HUA对血肌酐及eGFR有影响，也说明了降尿酸治疗可能有助于改善肾功能。与本研究相似，Neal等研究表明，肝移植术后SUA水平与血肌酐值有关。但二者的因果关系尚不明确，由钙调磷酸酶抑制剂引起的HUA能通过肾素-血管紧张素系统及抑制一氧化氮的生成导致小动脉透明样变性和肾小管损害，从而导致肾功能不全。另一方面，由免疫抑制剂导致的eGFR降低及肾小管分泌功能下降也能导致肾脏排泄尿酸的能力下降。尚需对发病机制做进一步研究。

　　值得注意的是，27例中有5例受者在降尿酸治疗一段时间后自行停药，停药后不仅出现SUA水平升高，而且伴有血肌酐水平升高，再次予以降尿酸治疗后，SUA及血肌酐水平下降，且类似情况可在某一受者身上多次出现，说明肝移植术后HUA受者可能需要长期降尿酸治疗，以使SUA水平处于目标值以下，尚需在内分泌科、肾内科及心内科专家共识治疗普通HUA基础上，形成肝移植术后尿酸管理经验。

　　另外，本研究发现6例受者降尿酸治疗后，血肌酐无明显变化或持续升高。尽管21例受者降尿酸治疗后血肌酐水平下降，但有11例受者SUA水平稳定，血肌酐水平波动大，说明尚有其他因素影响肝移植后受者的肾功能。大量研究表明，肝移植后远期肾损伤包括急、慢性肾损伤，术后远期急性肾损伤的危险因素包括免疫抑制剂导致的肾毒性、使用血管活性药物（如多巴胺）、血流动力学改变及感染等；慢性肾损伤的危险因素包括钙调磷酸酶抑制剂的使用、高血压、糖尿病、移植后发生过急性肾损伤及丙型肝炎病毒感染等。因此，降尿酸治疗只是肝移植后肾功能损害的综合预防措施之一。包括定期肾活组织检查在内的术后规范的肾功能监测，应用低肾毒性的免疫抑制方案，避免不必要的肾毒性药物，减少造影剂的使用，维持血流动力学稳定及避免高血糖，可以有效地降低肾功能损伤的发病率及严重程度。我们只收集了27例受者的随访资料，且是回顾性、前后对照的单中心经验，尚需前瞻性、多中心的大样本量研究。

　　本研究中，49.5%的受者在肝移植术后远期出现了HUA，说明HUA也是肝移植术后远期常见的并发症之一，可以对血肌酐及eGFR造成一定的不利影响，在术后远期管理中应予以足够重视。如果HUA受者出现肾功能异常，又不能明确其他原因导致的肾功能损伤，在考虑调整免疫抑制方案及避免肾毒性药物等综合治疗的同时，我们发现降尿酸治疗可以一定程度上改善肾功能，进而延长受者肝移植术后远期的存活时间，提高生活质量。

本文摘自于《成人肝移植后远期高尿酸血症及肾损害的治疗27例》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：陈池义　蒋文涛　张骊　田大治　郭庆军　李俊杰　
作者单位：天津医科大学一中心临床学院（陈池义）；天津市第一中心医院肝移植科（蒋文涛、张骊、田大治、郭庆军、李俊杰）　
原文来源：《中国器官移植杂志》 2016年7月 第37卷第7期

张长海

我就是属于这种人，请问怎么治疗?谢谢!我现在左肾缩小，只有右肾工作，尿酸高血糖高血压也高。

张长海

我是2009年12月22日在上海仁济医院做的肝移植，现在服用进口的新山地明，上午三粒晚上三粒。

漫步

我的肌酐和尿酸都在临界值，很担忧

hcg105541

我妈肝移植术后将近8个月，也是肌酐高，医生诊断为肾功能不全，有什么好办法呢