肾移植术后常见免疫抑制剂的毒副作用和治疗方案的合理选择

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肾移植术后常见免疫抑制剂的毒副作用和治疗方案的合理选择

作者 首都医科大学附属北京友谊医院

林俊 主任医师

      随着新型免疫抑制药物的陆续问世，临床医师的用药选择不断增加，因此如何合理地选择免疫抑制剂方案是目前临床医师共同面临的问题。目前国内外多数移植中心大都采用以钙神经蛋白抑制剂为基础的三联免疫抑制用药方案，即环孢霉素A或他克莫司加上辅助药物之一如：硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、雷帕霉素、咪唑拉宾加皮质激素。

1.环孢霉素A
      肾毒性是环孢霉素A最为重要的毒副作用，其表现多样，可表现为短时性、功能性和急性器质性病变，在临床上表现为慢性非进行性或慢性进行性肾功能不全。环孢霉素A可引起轻度肝功能损害，肝功能损害的程度同环孢霉素A剂量有关，减量或停药后可恢复正常。环孢霉素A引起的高胆红素血症可能因胆汁排出受阻引起的。由于服用环孢霉素A引起胆汁增多，胆囊结石的发生率增高。环孢霉素A可对神经系统产生毒性，最常见的是不自主的震颤，发生率约为22％，常是环孢霉素A过量的表现。环孢霉素A导致的电解质异常主要包括高钾血症、高氯血症、低镁血症和钠排减少等。其原因主要是由于环孢霉素A对肾小管的毒性引起。环孢霉素A还可以引发高血压、高脂血症、高尿酸血症及多毛症。另外牙龈增生的出现率较高等。

2.他克莫司
      他克莫司的不良反应与环孢霉素A相似。他克莫司的肾毒性比环孢霉素A低，引起高血压的程度较环孢霉素A轻，未有引起高脂血症和高尿酸血症的报道。其主要的副作用为对中枢神经系统的毒性作用和对胰岛功能的毒性作用。
      鉴于环孢霉素A和他克莫司具有相似的免疫抑制作用及不同的药物副反应，在以下几种情况可考虑选择以他克莫司为基础的初始治疗方案或转换治疗方案。
      （1）环孢霉素A无法控制的难治性排斥的患者。
      （2）已发生肝功能损害，既往感染过HBV/HCV的患者或/和肝功能不全（包括各型慢性肝炎）的患者。
      （3）难以控制的高血压和高血脂症的患者。
      （4）严重的多毛症或齿龈增生的患者。      （5）发生慢性排斥的患者也可试用他克莫司来替代环孢霉素A。

3.硫唑嘌呤
      硫唑嘌呤的副作用为主要毒副作用表现在骨髓造血系统，消化系统等。硫唑嘌呤可以引起白细胞减少，有时也可引起全骨髓抑制，包括血小板减少和红细胞再生障碍。硫唑嘌呤可引起肝功能损害，在有急性或慢性肝脏疾患时同时很容易引起骨髓抑制。因此曾患有肝脏疾病的病人，最好避免应用硫唑嘌呤。

4.吗替麦考酚酯
      吗替麦考酚酯的主要不良反应包括：胃肠道反应、骨髓抑制、某些感染性疾病。吗替麦考酚酯所导致的胃肠道反应主要表现为恶心、呕吐、胃炎、厌食、腹泻，严重者可出现消化道出血。吗替麦考酚酯也可以引起白细胞减少，有时也可引起全骨髓抑制，包括血小板减少和红细胞再生障碍。吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤与白细胞减少症具有剂量相关性。吗替麦考酚酯和其他免疫抑制剂联合应用时，可能引发机会性感染。此外免疫抑制治疗可增加患者罹患淋巴瘤或其他恶性肿瘤的机会。

5.咪唑拉宾
      咪唑立宾亦抑制骨髓，但比硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯轻。咪唑立宾不在肝脏代谢，对肝没有毒性。咪唑拉宾另一个主要的毒副作用为血尿酸升高，可加用别嘌呤醇予以纠正。

6.雷帕霉素
      雷帕霉素毒副作用有疲乏、头晕、血压升高、血清胆固醇和甘油三酯升高、血小板减少等；雷帕霉素对肝、肾功能几乎无影响。

7.糖皮质激素
      糖皮质激素自60年代就应用于器官移植后急性排斥反应的治疗，目前仍作为免疫抑制治疗的重要成员而广泛应用。它的抗纤维化特性与移植物的长期存活有关，而相反，它的毒副作用对移植物的长期与预后产生负面效应。急性副作用包括：中枢神经系统改变，如抑郁或躁狂、睡眠障碍等；诱发和加重胰岛细胞功能的损害、高血压、高血脂。长期用药会产生库欣综合征、多毛、痤疮、白内障、骨及肌肉病变、儿童发育迟缓、感染几率增加等。目前，关于激素在新型强效免疫抑制剂广泛应用后是否有作用；撤除激素对急性排斥发生的影响；长期预后及撤换方案仍在探索之中。

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