西罗莫司在肾移植受者新发恶性肿瘤中的应用15例回顾性分析

大光

　　一、一般资料

　　广州医科大学附属第二医院自20世纪80年代开始实施肾移植手术，至2017年4月已完成肾移植手术2000余例，在术后的长期随访中共发现新发恶性肿瘤15例（0.88%），其中男9例，女6例，年龄22～65岁，平均 （46.3±12.0）岁，均为首次肾移植。

　　二、方法

　　回顾性分析15例新发恶性肿瘤的受者免疫诱导治疗和抗排斥治疗方案，并记录发生恶性肿瘤的时间和肿瘤的生物学特点，以及针对新发肿瘤所采取的治疗措施。在恶性肿瘤确诊后，立即对患者使用以西罗莫司（SRL）为主的免疫抑制方案，并对比抗排斥方案调整前后的血肌酐情况，统计此类患者的生存情况。

　　三、肾移植术后新发恶性肿瘤的一般情况

　　所有新发恶性肿瘤的患者中，泌尿系统肿瘤6例（40%），呼吸系统肿瘤3例（20%） ，消化系统肿瘤3例（20%） ，卡波西肉瘤、子宫内膜癌和黑色素瘤各1例。
　　该组患者中使用抗人胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）行免疫诱导者12例，未行免疫诱导者2例，围手术期甲强龙用量为1.5～2.0g。
　　15例受者的术后免疫抑制方案中，环孢素（CsA）+霉酚酸脂（MMF）+泼尼松（Pred）方案6例，他克莫司（FK506）+MMF+Pred方案9例。
　　新发恶性肿瘤确诊后，立即进行免疫抑制方案调整，并结合肿瘤生物学特性进行相应的治疗方案，其中行手术+化疗7例，行手术+介入治疗2例，行手术治疗3例，行化疗1例，另有2例因恶性肿瘤有多发转移而行保守治疗。见表1。



　　四、SRL应用前后的人/肾存活情况

　　患者使用SRL为主的免疫抑制方案，其中使用SRL+MMF+Pred方案10例，使用SRL+Pred方案5例。对比免疫抑制方案调整前后的肾功能情况，血肌酐未见明显升高，且有10例患者在长期的随访中生存情况良好。另外5例患者在发现恶性肿瘤后2～42个月内死亡，以肺癌、肝癌和前列腺癌较多见，这也预示着患者新发此类恶性肿瘤后的治愈率较低，但移植肾功能未见明显变化。见表2。


　　五、讨论

　　（一）肾移植术后新发恶性肿瘤的危险因素有：实体器官癌、卡波西肉瘤病史；高癌症风险的家族史 （肾细胞癌/绒毛膜癌） ；结节性硬化症患者；人类乳头瘤病毒感染的妇女；＞60岁的长期吸烟患者；慢性肝病 （丙或乙型肝炎） 患者。

　　（二）移植术后恶性肿瘤的发病率升高归因于以下几个因素：长期免疫抑制下免疫力受损、移植体的慢性排异、潜在肿瘤病毒的复活以及直接致癌的免疫抑制基因等。
　　国外报道肾移植后新发恶性肿瘤的发生率为0.56%～4.2%，其中以皮肤癌和淋巴瘤最为常见，其次是泌尿系肿瘤；国内报道肾移植后恶性肿瘤发生率为0.78%～1.9%，主要以泌尿系肿瘤多见。我中心统计的肾移植术后新发恶性肿瘤的比例不高，仅为0.88%，可能与部分患者的失访有关，与国内多家移植中心的统计数据接近。而我中心在新发的肿瘤类型上以泌尿系肿瘤较常见，其次为消化系统和呼吸系统肿瘤。

　　（三）治疗策略：
　　移植后新发生恶性肿瘤的处理同普通恶性肿瘤患者一样，应该结合肿瘤的生物学特点，进行针对性的抗肿瘤治疗手段，包括外科手术、放疗、化疗等，以期争取达到满意的临床效果，其中针对恶性肿瘤的早期诊断和早期治疗仍是改善预后的重要措施。国内有学者主张实体肿瘤还是首选手术治疗，辅以化疗或放疗，而淋巴系统来源的肿瘤多首选化疗。
　　肾移植后新发恶性肿瘤确诊后，在针对不同类型的恶性肿瘤进行不同的处理方式时，便会面临是否需要撤停或减免免疫抑制剂的问题。KDIGO临床实践指南也建议对出现恶性肿瘤的肾移植受者予以撤减免疫抑制药物处理。目前多数人认为通过撤停免疫抑制剂使机体的免疫力恢复，有助于机体杀灭肿瘤细胞。但撤减免疫抑制剂后，面对可能出现的排斥反应、移植肾失功等，临床上必须不断监测移植肾的功能情况。
　　新型免疫抑制剂SRL，是一种mTOR抑制剂，是一种高效、低毒的免疫抑制药物，具有与其他免疫抑制药物不一的独特作用机制，不仅在预防和治疗移植排斥反应方面具有较好疗效，而且在控制慢性移植物血管病和预防、治疗移植后肿瘤方面也均能获得较好的疗效。正是由于SRL同时具有免疫抑制和抗肿瘤的双重作用，越来越多地被临床应用于器官移植术后新发恶性肿瘤的患者身上。
　　本中心统计的新发肿瘤患者中，以泌尿系统肿瘤（5例）较多见，其次为呼吸系统（3例）和消化系统（3例）来源的恶性肿瘤，在确诊为新发肿瘤后，立即进行以雷帕霉素为主的免疫抑制方案调整。
　　其中泌尿系统大多数在进行手术切除后，辅以必要的支持治疗，同时进行免疫抑制方案的更改，常可获得较稳定的肾功能，患者生存情况好。
　　其他类型的肿瘤中，肝癌和肺癌的发生亦较常见，且此类肿瘤多数情况下恶性程度高，发现时往往伴有器官内和器官外的转移，即使早发现后可以早期进行原发病灶的切除，但脏器内外的转移灶往往不能得到较好的控制，此类患者多出现移植肾带功死亡。
　　因此，针对肾移植术后新发恶性肿瘤患者采用的治疗策略是：首先针对不同类型不同时期的恶性肿瘤，采用手术、放疗、化疗等针对性的治疗手段，尽可能对原发灶，甚至转移灶进行积极处理；其次，适当调整免疫抑制方案，将免疫抑制方案改为SRL为主，同时减少霉酚酸酯类药物的使用剂量，联用或不联用激素。目的是适当减少免疫抑制剂用量，延缓恶性肿瘤生长和浸润的速度，同时又能保证稳定的肾功能。
　　我中心肾移植术后新发恶性肿瘤的患者经上述治疗调整后，不但能维持较稳定的移植肾功能，又能适当遏制恶性肿瘤的进展，使患者人/肾存活和恶性肿瘤之间形成一种动态的平衡关系，已达到较好的生存效果。

　　总之，虽然SRL在临床的应用中仍有较多的不良反应，但其在肾移植术后新发肿瘤患者应用中的有效性和安全性已得到一定程度的临床证明，应用前景良好，且以其独特的作用机制为研制低毒高效的新型免疫抑制剂和抗肿瘤药物提供了新的思路。


本文摘自《西罗莫司在肾移植受者新发恶性肿瘤中的应用》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：李光辉，马俊杰，徐璐，方佳丽，张磊，赖兴强，尹威，潘光辉，陈正
作者单位：广州医科大学附属第二医院肾移植科
原文来源：《广东医学》 2017年8月 第38卷第16期