肾移植术后使用他克莫司引起心绞痛1例

大光

　　本文报道了1例肾移植术后使用他克莫司短时间低浓度时引起心绞痛发作的罕见病例。


　　一、患者一般资料


　　患者，男，47岁，体重80 kg。
　　患者3年前因高血压控制不佳于当地医院检查发现肾功能不全，血肌酐170μmol/L，肾功能持续恶化，一年后发展到尿毒症，开始行血液透析治疗，每周2次，预行肾移植术来院就诊，门诊以“尿毒症”收入泌尿外科。起病以来，精神饮食可，大便正常，无尿，体力体重无明显变化。
　　入院查体：T：36.5℃，P：80次/min，R：18次/min，BP：134/79 mmHg（1 mmHg=133.3 Pa）。神志清楚，查体合作，贫血面容，淋巴结未见明显异常。心率80次/min，心律未见明显异常，心音未见明显异常。腹部外形正常，腹部触诊未见明显异常。
　　既往病史：高血压病史10年；2014年行左手臂血液透析动静脉吻合造瘘术；无冠心病及其他心脏病史；无肿瘤病史；否认肝炎、结核或其他传染病史。
　　既往用药史：尼卡地平缓释胶囊40 mg bid po，美托洛尔缓释片47.5 mg qd po，重组人促红细胞生成素4000 IU biw ih。
　　术前检查：胸片无明显异常，正常心电图，凝血功能正常，乙肝、丙肝、艾滋、梅毒阴性，供受者ABO血型相同，淋巴细胞毒交叉实验阴性，受者群体反应性抗体（PRA）水平＜10%，供受者人类白细胞抗原（HLA）抗原相合。


　　二、诊疗经过


　　2016年12月1日行同种异体肾移植术，术前12 h停用既往口服药物，围术期采用抗人T-细胞兔免疫球蛋白（ATG-F）诱导联合传统三联疗法合并他克莫司延迟给药方案，术中及术后第1～4日给予ATG-F 100 mg免疫诱导治疗，同时使用激素+霉酚酸酯（MMF）。ATG-F应用结束前日或者患者血肌酐＜300μmol/L时加用他克莫司，形成激素+MMF+他克莫司的传统三联方案。
　　12月1日开始服用吗替麦考酚酯分散片0.75 g bid；
　　12月4日开始给予泼尼松片60 mg po，每日减5 mg，减至20 mg维持，因高血压给予贝尼地平片4 mg bid po；
　　12月5日开始服用他克莫司胶囊3 mg bid（早8：00，晚20：00服用），术后患者移植肾功能逐渐恢复，血肌酐441.4μmol/L，24 h尿量4050 mL；
　　12月6日因患者血压控制不佳，加用美托洛尔缓释片47.5 mg qd po联合控制血压；
　　12月7日晚上21：30突发呼吸困难，进而心前区疼痛难忍，后疼痛放射到腰部，测血压200/120 mmHg，给予硝苯地平片10 mg舌下含服，疼痛持续约10 min缓解，急查心肌酶谱正常，30 min后测血压降至146/95 mmHg。
　　医师和临床药师讨论，考虑患者不适症状可能为他克莫司浓度过高出现的中毒症状，监测他克莫司血药浓度。
　　12月8日他克莫司血药浓度2.5 ng/mL，浓度较低，患者心绞痛症状不一定是他克莫司引起，考虑到血药浓度未达标，加用五酯胶囊1粒bid po与他克莫司同服，提升血药浓度。上午9：30上述症状再次发作，舌下含化硝苯地平片未见好转，发病时捕捉心电图显示：窦性心动过速，左心室高电压，ST-T改变，10：00再次发作，对症处理后症状缓解，急查心肌酶谱正常，心动图显示：升主动脉增宽，左心增大，左室壁肥厚（厚约1.5～1.6cm），左室收缩功能正常舒张功能减低。
　　12月10日患者胸闷胸痛症状再次发作并且比上次加重，患者诉疼痛无法耐受，服用硝酸甘油后症状无明显改善，请心内科会诊诊断为冠心病心绞痛可能，医嘱给予阿司匹林肠溶片100 mg qd po，硫酸氢氯吡格雷片75 mg qd po，阿托伐他汀钙片20 mg qd po，盐酸曲美他嗪片30mg tid po，单硝酸异山梨酯缓释片40 mg qd po，尼卡地平缓释胶囊40 mg bid po治疗。贝尼地平和美托洛尔缓释片继续使用。同时行胸主动脉MRI检查排除主动脉夹层可能。他克莫司血药浓度4.4 ng/mL，增加他克莫司的剂量为4 mg bid po。
　　12月11日～15日患者胸闷胸痛频繁发作，多发生在服药后1～2 h，胸主动脉MRI：胸主动脉形态正常，升主动脉、弓降部及降主动脉通畅，未见明显局限性狭窄或异常信号，主动脉弓上三大分支未见明显异常，所见心脏形态大小正常，左室壁增厚，排除主动脉夹层可能。
　　12月15日临床药师与医师结合患者情况讨论，建议停用他克莫司胶囊和五酯胶囊，给予环孢素软胶囊200 mg bid po，形成环孢素+MMF+激素三联免疫抑制方案，同时停用尼卡地平胶囊，医嘱采纳，他克莫司末次给药后12 h给予首个剂量的环孢素，2日后监测环孢素血药浓度。
　　12月16日上述症状未再发作，患者要求出院给予办理，出院后规律监测环孢素血药浓度。
　　1周后随访未再出现心绞痛的症状。
　　12月底停用阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片、阿托伐他汀钙片、盐酸曲美他嗪片、单硝酸异山梨酯缓释片，未再出现心绞痛的症状。
　　2017年2月9日随访患者移植肾功能恢复良好，血肌酐130 mmol/L，服用环孢素胶囊早125 mg晚150 mg，环孢素血药浓度250 ng/mL，控制稳定，未再出现心绞痛的症状。


　　三、案例分析


　　患者肾移植术后采用他克莫司+MMF+激素三联免疫抑制方案，在加用他克莫司3 d后出现心绞痛症状，监测他克莫司浓度2.5 ng/mL。他克莫司的心脏毒性一般会在浓度较高的情况下表现出来，本案例暂时从患者的自身疾病角度考虑，患者有10年的高血压病史，即使无冠心病等心脏病史，也不排除目前是否有心脏病，结合检查结果，心内科会诊考虑冠心病心绞痛可能，给予相关药物治疗，心绞痛仍然频繁发作，并且多出现在服用他克莫司1～2 h后，与他克莫司的使用有时间相关性。
　　查阅文献，发现他克莫司有报道出现肥厚性心肌病，也伴有心绞痛的发作，症状相似，该患者心动图显示心室壁增厚达1.5～1.6 cm，可能为肥厚性心肌病。因患者无法耐受，临床药师和医师商讨，换用环孢素软胶囊免疫抑制治疗，并做好用药监护工作，患者心绞痛症状未再发作，移植肾功能恢复良好，出院后随访2个月，患者心绞痛未再发作，肾功能恢复良好。
　　根据我国卫生部ADR中心关联性评价评分法，推断该药物不良反应的可能性：（1）心绞痛的发作与他克莫司有合理的时间相关性；（2）肥厚性心肌病可以表现为心绞痛，该反应是他克莫司已知的不良反应类型；（3）停药后，症状消失。使用Naranjo模式评分为6分，该不良反应为很可能，不良反应类型为严重不良反应，并上报国家不良反应监测网。


　　四、他克莫司心脏毒性及相关因素分析


　　他克莫司广泛用于移植术后预防器官排斥，其常见不良反应包括贫血、肾毒性、神经毒性、胃肠道症状和移植后的糖尿病等，心脏毒性国内外报道仅有少数几例。1995年，Atkison等首次报道肠和肝脏移植术后应用他克莫司的5例患儿在用药2个月内发生了不同程度的左心室肥厚，严重者出现肥厚梗阻性心肌病，并导致充血性心力衰竭。之后陆续有他克莫司引起心肌增厚的报道，绝大部分患者为儿童，发病与他克莫司血药浓度较高有关，发病者他克莫司谷浓度一般＞15 ng/mL，且发生在用药3个月内。部分患者无明显症状，但心脏超声检查可发现心肌增厚。Chang等推荐，行移植术后应用他克莫司的患者，在术后3个月内应每月行心脏超声检查。成人应用他克莫司致心肌病者较少。Dehghani等观察了63例肝移植患者，其中70%是成人，未发现他克莫司相关心肌毒性反应；在30%的儿童患者中有2例发生心肌肥厚，且与他克莫司血药浓度较高有关。
　　本例为成年患者，应用他克莫司3 d后出现室间隔肥厚，他克莫司血药浓度2.5 ng/mL，提示短时间服用或者低谷浓度也可以引起心脏毒性。该患者心绞痛多出现在服用他克莫司1～2 h后，此时他克莫司血药浓度达到峰值，心脏毒性可能与较高的峰浓度有关，此方面未见相关的报道，有待进一步研究。
　　总结：他克莫司导致心脏毒性可能与年龄（多见于儿童）和血药浓度较高、原有心脏基础疾病等因素相关，但对服用他克莫司且血药浓度正常甚至偏低的成年患者也应警惕心脏毒性，考虑部分症状隐匿，可以对有条件的患者每月进行心脏超声检查。
　　他克莫司引起心肌肥厚的机制尚不完全明确。有学者发现他克莫司可影响心肌钙离子转移，干扰心肌细胞的除极与复极过程，引起心肌肥厚。高浓度他克莫司可阻断多种离子通道，但治疗浓度不影响心肌离子通道的正常活动。也有学者认为与他克莫司引起的高血压有关。


　　五、移植后他克莫司不耐受者方案调整


　　大部分出现心肌肥厚的患者在他克莫司减量或停用或换用其他免疫抑制剂后心肌肥厚可以逆转。有文献报道应用β受体阻滞剂对逆转心肌肥厚有效，但也有相反意见。2010年《他克莫司在临床肾移植中的应用指南》中指出：对于不能耐受他克莫司的肾移植受者，可考虑将他克莫司转换为环孢素，因他克莫司的不良反应而转换者，环孢素的起始剂量为5mg/kg/d，分2次给药。根据具体情况调整剂量，最终全血浓度谷值维持在100 mg/mL左右。给药时间为他克莫司末次给药后12 h给予首个剂量的环孢素。中国肾移植受者免疫抑制治疗指南（2016版）建议在环孢素+MPA类药物+激素的三联方案中，环孢素的目标谷浓度参考值：术后1个月内200～350ng/mL，1～3个月150～300 ng/mL，3～12个月100～250 ng/mL，1年以上大于50 ng/mL。
　　该患者体重80 kg，停用他克莫司12 h后给予环孢素200 mg bid po免疫抑制治疗，隔日监测血药浓度，患者术后1个月内，其目标浓度为200～350 ng/mL。该患者停用他克莫司，换为环孢素胶囊免疫抑制治疗，控制环孢素谷浓度在200～350 ng/mL，心绞痛症状未再发作，移植肾功能恢复良好。
　　另外，刘丽辉等报道1例肾移植术后患者使用环孢素不能耐受，换为他克莫司后出现气短、疲乏，夜间不能平卧等症状，一月后心脏彩超显示室间隔增厚，停用他克莫司，换用西罗莫司（2 mg，1次/d，口服）和吗替麦考酚酯胶囊（500 mg，2次/d，口服）后，症状好转。因此，对环孢素和他克莫司均不能耐受的患者也可以考虑换用西罗莫司治疗。


　　六、小结
　　通过对1例肾移植术后使用他克莫司后出现心绞痛不能耐受更换为环孢素治疗的病例进行分析，对于儿童和血药浓度较高、原有心脏基础疾病等因素的患者，他克莫司引起的心脏毒性发生率可能升高，特别是引起心肌肥厚的可能，但血药浓度正常甚至偏低的成年患者也可能引起心脏毒性，且部分症状隐匿，有文献建议可以对有条件的患者每月进行心脏超声检查。在临床治疗中，他克莫司引起的心脏毒性应引起重视，不能耐受的患者可以更换为环孢素或者西罗莫司等其他免疫方案治疗。


本文摘自于《肾移植术后使用他克莫司引起心绞痛的案例分析》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：张寒娟1　范磊2　曹英豪2　曾芳3
作者单位：1.郑州市第七人民医院药学部；2.华中科技大学同济医学院附属协和医院泌尿外科；3.华中科技大学同济医学院附属协和医院药学部
原文来源：《中南药学》 2017年10月 第15卷第10期