儿童肾移植受者撤除糖皮质激素的研究进展

大光

　　由钙调磷酸酶抑制剂（CNI）、抗代谢药及激素为标准的三联抗排斥方案是肾移植术后常规治疗方案，但长期服用激素将造成儿童生长发育迟缓、骨质疏松、肥胖、痤疮、库欣面容，并对儿童心理产生负面影响，此外，还有高血压、高脂血症等严重并发症，进而增加心血管疾病发病率和死亡率，降低生活质量，增加长期治疗费用。
　　器官获取和移植网络（OPTN）和器官移植受者科学登记系统（SRTR）2013全年数据显示，约40%的儿童肾移植术后撤除激素，但激素撤除方案仍未达成共识。


　　一、儿童肾移植受者不同时机激素撤除方案


　　目前关于儿童肾移植受者不同时机撤除激素的方案，主要有以下4种：


　　（一）无激素方案


　　同常规应用激素的三联方案相比，无激素方案为广义上的激素撤除方案。
　　Wittenhagen等对1994～2009年期间60例儿童肾移植受者进行无激素方案研究，大多数受者接受抗胸腺细胞球蛋白（rATG）免疫诱导，CNI和霉酚酸酯（MMF）维持治疗，术后1年急性排斥反应（AR）发生率为9%，术后5年和10年移植物存活率分别为81%和63%，术后5年期间体重指数稳定在移植前水平，儿童生长发育良好，尤其是6岁以下儿童。提示无激素方案是安全的，且不会造成肥胖等一系列并发症。（2014年）
　　一项12个移植中心的前瞻性研究对无激素方案的益处及风险进行评估，该研究将130例儿童肾移植受者随机分为无激素组和激素组，随访3年，无激素组和激素组活检证实的急性排斥反应（BPAR）发生率无统计学差异，移植物存活率分别为95%和90%，无激素组收缩压较低，胆固醇水平亦较低。（2012年）


　　（二）早期激素撤除方案（＜术后7 d)


　　KDIGO临床实践指南建议对于低免疫风险且接受免疫抑制诱导治疗的肾移植受者在术后一周之内即可停用糖皮质激素药物。（2010年）
　　Webb等研究了儿童受者术后5 d撤除激素，术后1年时生长发育开始得到改善，随访2年，同激素组相比，AR发生率、受者及移植物存活率、肾小球滤过率等无统计学差异，值得注意的是，术后1年时细菌和病毒感染常见于撤除组。（2015年）
　　Kaabak等的研究为术后5 d撤除激素，术后3年受者及移植物存活率分别为89%和93%。（2012年）
　　此外，美国一项多中心随机前瞻性研究，将30例儿童受者分为撤除组（n=14）和激素组（n=16），术后6 d撤除激素，儿童受者的纵向生长发育、血脂等得到改善。（2013年）
　　Warejko等同样证实，术后6 d撤除激素预后良好。（2014年）


　　（三）中期激素撤除方案（术后6～9个月)


　　近年该方案在临床实践中应用较少。
　　一项前瞻性研究中，20例儿童肾移植受者接受巴利昔单抗，环孢素（CsA），依维莫司（EVR）治疗，术后9个月撤除激素，术后3年肾小球滤过率为（61±27）mL/min·1.73㎡，活检显示无AR（BANFF≥IA），1例受者有慢性体液排斥反应迹象，未见淋巴组织增生病和多瘤肾病。（2011年）


　　（四）晚期激素撤除方案（＞术后1年)


　　德国一项前瞻性病例对照研究，将28例儿童受者分为2组，撤除激素后实验组服用小剂量EVR和CsA（n=14），对照组为正常剂量CNI和MMF（n=14），2组泼尼松初始剂量为每天5 mg/㎡体表面积BSA，12周后开始逐渐减少剂量，每周减少0.35 mg/㎡ BSA，直至撤除激素，最终，实验组激素撤除时间为（1.0±0.2）年，对照组为（1.2±0.8）年，2组儿童的生长发育均得到改善。（2013年）


　　目前大多数研究倾向于早期激素撤除方案。文献报道，在改善儿童生长发育方面，免激素方案效果最优，撤除激素次之，并且激素撤除越早，越有利于儿童生长发育（2014年）。


　　二、儿童肾移植激素撤除方案中免疫诱导的类型


　　激素撤除的儿童肾移植受者大多数进行了抗体免疫诱导，对机体原来免疫系统的激活和重塑过程进行抑制或调整，有利于移植物长期存活，而免疫诱导的类型则影响着激素撤除效果。


　　（一）淋巴细胞清除性抗体（LDAs)


　　应用LDAs进行免疫诱导，并联合正常剂量的免疫抑制剂维持治疗，就可预防AR（2016年）。LDAs包括阿伦单抗和rATG多克隆抗体。
　　阿伦单抗为抗CD52单克隆抗体，移植前数周应用阿伦单抗，可以清除外周淋巴细胞，促进供体特异性免疫耐受，Kaaba等对单中心101名儿童活体肾移植受者进行了回顾性研究，移植前12～29 d给予30 mg阿伦单抗，移植术中再给予30 mg阿伦单抗，术后5 d撤除激素，术后3年移植物和受者生存率分别为89%和93%（2012年）。
　　rATG是兔源性抗胸腺细胞球蛋白，一项无激素方案研究中受者行rATG免疫诱导，连续5 d给药剂量为1.5mg/kg（＜30 kg：2 mg/kg），撤除激素后，儿童生长发育明显改善（2014年）。
　　Warejko等对44例儿童肾移植受者应用rATG撤除激素后进行回顾性分析，结果儿童肾功能稳定，骨密度正常，生长发育良好，并且心血管危险因素得到改善（2014年）。同时rATG有较多不良反应，比如皮疹、输液反应、血小板减少和白细胞减少、血清病等。


　　（二）白细胞介素2受体拮抗剂（IL-2RA)


　　IL-2RA包括达利珠单抗和巴利昔单抗，均为抗CD25单克隆抗体。
　　以往大多数方案使用了足量的达利珠单抗，但因销量不佳，其在2009年从美国撤市。
　　巴利昔单抗一般应用在移植当天和术后第4天，有研究应用20 mg/㎡进行免疫诱导（2013年），也有报道体质量在35 kg以下儿童应用10mg，超过35 kg时儿童应用20 mg（2014年）。


　　总结发现，LDAs比IL-2RA应用较多，文献报道，与rATG相比，IL-2RA与激素撤除方案的失败有关系（2009年）。


　　三、儿童肾移植激素撤除中免疫抑制剂的组合


　　儿童肾移植激素撤除方案中，他克莫司（TAC）、CsA、MMF和EVR用于免疫抑制剂的维持治疗。
　　大多数研究撤除激素后维持期应用TAC联合MMF治疗。据OPTN/SRTR2013全年数据，儿童肾移植后TAC和MMF使用率均高达95%左右（2014年）。
　　也有研究报道CsA联合EVR用于维持治疗，其中实验组为低剂量EVR和CsA，对照组为正常剂量MMF和CNI，撤除激素后，实验组和对照组第1年身高平均增长值的SD值无统计学差异，说明两组在身高增长方面并无差异（2013年）。
　　有文献指出，儿童实体器官移植受者应用EVR，不仅肾功能稳定，减少AR发生率和CNI毒副作用，还会降低病毒感染和淋巴组织增生的风险（2012年）。一研究撤除激素后应用小剂量CsA，术后2周时联合EVR，术后3年随访结果证明了这一观点（2011年）。
　　Kaabak等报道，儿童肾移植受者最终个体化维持治疗包括CNI+MMF、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂+MMF、CNI、MMF等方案。（2012年）


　　四、儿童肾移植撤除激素的安全性和有效性


　　目前大多数研究表明撤除激素方案是安全有效的，儿童受者生长发育得到改善，高血压得到有效控制，移植肾功能稳定，生存率提高。
　　一项前瞻性研究显示，激素撤除组和激素组间移植物存活率和组织学损伤无统计学差异（2012年）。
　　心血管疾病是造成儿童肾移植受者死亡的第二大原因。最新研究首次发现撤除激素可以降低左心室肥大患病率，提示撤除激素方案会通过某种机制来改善心血管危险因素，提高受者生存率（2016年）。


　　然而Butani等认为儿童肾移植受者撤除激素的安全性低，该研究回顾性分析了23例撤除激素的受者，分为急性体液排斥反应（AHR）组（n=4）和无AHR组（n=19），均接受rATG免疫诱导，术后4 d撤除激素，TAC联合MMF维持治疗，AHR组和无AHR组相比，年龄、免疫抑制剂剂量和浓度水平具有统计学差异，其中TAC浓度水平较低，并指出儿童肾移植受者撤除激素后，应加强TAC和MMF浓度监测。（2012年）
　　国内有文献报道，1例儿童受者撤除激素后，因MMF剂量不足发生AR，最终导致移植肾功能丧失，并指出通过增加MMF剂量，可避免或减轻不得已提高CNI浓度而导致的肾毒性（2013年）。
　　也有学者认为，撤除激素后，提高CNI和MMF的血药浓度预防排斥反应，可能会导致感染率上升（2012年）。


　　近年撤除激素后临床监测方法逐渐增多，提高了方案的安全性。术后3～6个月进行移植物活检将有利于检测亚临床AR和慢性间质纤维化及肾小管萎缩，防止慢性肾功能紊乱（2014年）。
　　Billing等首次将免疫生物标记物sCD30和抗人类白细胞抗原（HLA）抗体（ELISA检测）用于预测撤除激素后BPAR，可精确评估受者移植早期个体化免疫风险，进而通过个体化免疫抑制治疗来改善预后。（2013年）


　　五、儿童肾移植撤除激素适用的对象


　　2015版中国儿童肾移植临床诊疗指南指出，对于低免疫风险且接受过诱导治疗的受者，可在治疗过程中撤离激素；建议口服激素短期体质量增长过快的受者减量或撤离激素；对于仍有发育可能的儿童，减少或避免使用皮质类固醇。
　　根据Hardinger等对肾移植AR的风险评估，一般将HLA错配位点数为0、活体移植、白种人、群体反应性抗体（PRA）低、无供体特异性抗体、血型相合或相容、移植肾功能快速恢复正常、冷缺血时间短、首次移植定义为低危受者；而将HLA错配位点数多、受者年龄小和供者年龄大、非裔美洲种族、PRA高、存在供体特异性抗体、血型不相合或不相容、移植肾功能延迟恢复、冷缺血时间长、二次或多次移植定义为高危受者，低危受者是大多数研究中的撤除对象。（2013年）
　　在评估儿童肾移植受者是否适合激素撤除时，还需注意以下几个方面：
　　（1）二次或多次移植是决定受者是否撤除激素的最主要因素，并且是撤除后恢复激素治疗的重要危险因素，这些受者接受激素维持治疗的机率是首次移植受者的7倍（2009年）。
　　（2）尸体供肾会降低移植物存活率，而不论观察性研究还是临床研究，尸体供肾均与AR无关联（2015年），且有证据表明尸体移植受者撤除激素可行，一项研究中21例尸体供肾儿童肾移植受者行单剂量阿伦单抗免疫诱导，术后3 d撤除激素，TAC联合MMF维持治疗，平均随访32个月，受者及移植物存活率分别为100%和95%，其中3例受者由于依从性差导致TAC浓度水平低，发生T细胞介导的AR，而未见巨细胞病毒感染、移植后淋巴细胞增生性疾病和多瘤BK病毒肾病（2014年）。
　　（3）肾脏原发性疾病是评估撤除对象时要考虑的重要因素。不建议原发病为免疫性肾病的受者撤除激素，因为激素不但发挥抗排斥作用，同时预防原发病复发。虽也有证据表明可撤除激素（2015年），需格外小心，防止原发病复发，比如局灶节段性肾小球硬化，在一项129例儿童肾移植受者激素撤除研究中，Sutherland等报道了肾小球疾病复发是导致撤除激素失败的第二大原因（2015年）。也有文献指出，疾病复发并没有增加移植物丢失的风险（2009年）。因此我们需要更多的研究确定哪些肾小球疾病儿童肾移植受者将从撤除激素中获益。
　　有研究表明，儿童受者是否撤除激素除跟自身条件有关外，还与移植中心相关，且由移植中心不同造成是否撤除激素研究结果不同，具有统计学差异，由此造成激素撤除方案安全性和有效性的不确定性，而慢性排斥反应为儿童肾移植受者移植物丢失的首要原因，而此方面及长期随访结果数据匮乏，需要大样本和更长期随访来完善激素撤除方案。


　　总之，我们应根据儿童肾移植受者的基本情况，权衡撤除激素的风险利益比，并考虑激素撤除的时机及其影响因素，制定个体化治疗方案。


本文摘自《儿童肾移植受者撤除糖皮质激素的研究进展》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：李丹，张翠欣，张晓龙
作者单位：河北医科大学第三医院临床药学部
原文来源：《中国医院药学杂志》 2017年7月 第37卷第14期