全口服药治疗肾移植术后慢性丙型肝炎3例报告

大光

　　【病例1】
　　52岁女性，因慢性肾功能不全进展至尿毒症期于2012～2013年维持性血液透析1年，并于2013年进行同种异体肾移植术，术后1年出现肝功能异常并呈进行性加重，查肝肾功能：谷丙转氨酶（ALT）241IU/L、谷草转氨酶（AST）151IU/L、肌酐80μmol/L，完善HCV-RNA为4.8×10^6拷贝/mL，鉴于干扰素可能带来的不良反应，未行抗病毒治疗。
　　术后2年至我院门诊就诊，查HCV基因型为1b型，HCV-RNA 4.18×10^6拷贝/mL，然后开始索非布韦（sofosbuvir，SOF）联合利巴韦林（RBV）抗病毒治疗，同时口服他克莫司及吗替麦考酚酯抗免疫排斥，治疗第4周肝功能恢复正常，但HCV-RNA扩增仍为阳性（＜15拷贝/mL），延长疗程为24周，于治疗第8周HCV-RNA扩增阴性。
　　抗病毒治疗结束后12周其HCV-RNA扩增仍为阴性，整个治疗过程中及治疗结束后24周，患者肌酐、肝功能、血红蛋白水平在正常范围内维持稳定，未发生乏力、恶心、失眠、头昏等不适。


　　【病例2】
　　41岁男性，因“慢性肾功能不全，尿毒症期”于2012年进行同种异体肾移植术，术前维持性血液透析2年，于透析第2年（2011年）发现HCV感染，未行抗病毒治疗。
　　术后3年来院就诊，查肝肾功能：ALT 50IU/L、AST 48IU/L、血肌酐120μmol/L，HCV基因1型，HCV-RNA 3.60×10^6拷贝/mL，然后开始为期12周的SOF及达卡他韦（daclatasvir，DAC）方案抗病毒治疗，他克莫司及吗替麦考酚酯方案维持免疫抑制。
　　在治疗的第2周其HCV-RNA即扩增阴性并维持至治疗结束后12周，随访过程中患者肌酐水平维持于122～127μmol/L之间，肝功能及血红蛋白水平在正常范围内维持稳定。治疗过程中，患者出现乏力，停药后缓解。


　　【病例3】
　　46岁男性，因糖尿病肾病维持性血液透析半年后于1995年行第一次同种异体肾移植术，2007年体检查抗-HCV阳性，HCV-RNA 4.03×10^7拷贝/mL，未行抗病毒治疗。2014年查血肌酐进行性升高，诊断为“移植肾失功”，再次行肾移植术。
　　2015年来院就诊，查肝肾功能：ALT 288IU/L、AST 216IU/L、血肌酐115.9μmol/L，HCV基因型为1型，HCV-RNA2.03×10^6拷贝/mL，然后开始为期12周的索非布韦-雷迪帕韦（Sofosbuvir–Ledipasvir，SOF-LDV）复合制剂方案抗病毒治疗，他克莫司及吗替麦考酚酯抗免疫排斥。
　　在治疗第4周时HCV-RNA扩增阴性，肝功能恢复正常，并维持至治疗结束后12周。患者在治疗第4周出现一过性血肌酐水平升高至141μmol/L，治疗第12周恢复至116μmol/L，停药后12周血肌酐水平较治疗前无明显变化。肝功能及血红蛋白水平在正常范围内维持稳定。


　　【讨论】


　　HCV感染是肾移植术后患者死亡率及移植肾存活率的重要影响因素，可增加肾移植术后肝硬化、肝细胞癌、肝功能衰竭、糖尿病及心血管疾病等严重影响患者长期生存率的疾病的发生。由于疗效低及干扰素引起的移植肾排斥反应、纤维淤胆性肝炎等不良反应，改善全球肾脏病预后组织（KIDGO）建议对肾移植术后患者，需谨慎权衡利弊，只有当利大于弊时，方能采取以干扰素为基础的抗病毒治疗方案。
　　近年来，慢性丙型肝炎的治疗取得了突破性进展，全口服、不含干扰素的直接抗病毒药物方案（DAAs）能使95%以上的HCV感染患者在治疗停止后连续12周血液中无法检出HCV（即SVR12），且疗程短、耐受性良好，对终末期肾病的慢性丙型肝炎患者，已有临床研究证实Elbasvir-Grazoprevir方案的安全使用，对肾移植术后患者，国外文献的报道取得了90%以上的疗效，但国内暂缺乏相关方面的数据，常见的不良反应包括恶心、乏力、头痛、头晕、头昏、失眠、皮疹等，但抗病毒药物及抗免疫排斥药物之间的相互影响及药物本身可能导致的移植肾排斥反应仍然是最主要的问题。
　　本组3例患者均获得了SVR12，但有1例使用SOF-LED方案的患者在HCV-RNA清除后出现肌酐升高（治疗第4周），他克莫司浓度维持于4.6～4.8ng/mL，与治疗前一致，未调整免疫抑制剂药物剂量，在治疗第12周及停药后肾功能恢复至治疗前水平，不除外肾功能异常与DAAs有关的可能性。1位使用SOF+DAC方案的患者在治疗过程中出现乏力，但血红蛋白水平在正常范围内维持稳定，停药后乏力缓解，考虑与DAAs相关。
　　肾移植术后患者主要的免疫抑制剂他克莫司、环孢素主要经CYP 450系统代谢，而SOF及LED并不需经肝细胞色素途径处理，对抑制剂的血药浓度几乎无影响，DAC虽然是CYP3A的一种底物，但是环孢素对其药代动力学无明显临床相关的影响，且可以改善肾移植术后HCV感染患者的胰岛素敏感性及糖耐量，优于他克莫司。
　　虽然目前的文献均表明全口服、直接抗病毒药物方案可以安全、有效的应用于肾移植术后患者，但仍有一些问题待进一步解决：
　　①缺乏大样本量、长随访周期的临床研究证明这些药物的安全性及长期的病毒应答情况；
　　②抗病毒药物及免疫抑制剂之间潜在的药物反应，特别需要警惕由于这种药物的相互反应可能导致急性肾功能不全甚至不可逆的肾功能衰竭；
　　③肾移植术后开始抗病毒的时机，过早的抗病毒治疗有导致急性排斥反应的可能，因此对需进行肾移植的患者，最好在移植前完成抗病毒治疗；
　　④利巴韦林可加重肾移植术后贫血的发生，事实上，在肝移植术后患者中，已有研究表明利巴韦林的使用并不增加SOF-LDV的疗效，反而面临着更多的不良反应，但并不推荐单独应用SOF作为抗病毒治疗的方案；
　　⑤治疗方案需患者有较高的依从性，在多学科的协助下，严密监测患者的肾功能、肾小球滤过率、尿蛋白、肝功能、血药浓度等，并根据此进行抗病毒药物及免疫抑制剂的调整。


本文摘自《全口服药治疗肾移植术后慢性丙型肝炎3例报告》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：杨国丽1，雷学忠2
作者单位：1.四川大学华西临床医学院 2.四川大学华西医院感染疾病中心
原文来源：《四川大学学报（医学版） 2018年 第49卷第1期