诺华报道：麦考酚酸（MPA）类药物对IMPDH活性影响分析

大光

MPA药物特点对IMPDH活性影响分析
来源：移诺时代 2019-8-2


　　一、鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径
　　次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（inosine 5′-monophosphate dehydrogenase，IMPDH）是鸟嘌呤核苷酸经典合成途径的关键酶（图1）。鸟嘌呤核苷酸是DNA和RNA合成过程中重要的底物，在细胞的生长分化、凋亡及在细胞信号传导中具有重要作用[1-2]。IMPDH的催化反应与细胞增殖有密切关系，抑制IMPDH将导致鸟嘌呤核苷酸缺乏，DNA合成受阻，使细胞静止于G1期。





　　二、麦考酚酸（MPA）类药物作用机制
　　众所周知，MPA是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，抑制有丝分裂原和同种特异性刺激物引起的T和B淋巴细胞增殖（图2）。T、B淋巴细胞增殖不具备通过补救途径进行鸟嘌呤核苷酸合成的能力，完全依赖鸟嘌呤核苷酸从头合成途径， MPA对淋巴细胞IMPDH的抑制导致了细胞内鸟嘌呤核苷酸耗竭，间接阻碍了DNA合成，从而限制淋巴细胞的增殖以达到免疫抑制目的。而其它细胞还可以通过补救途径合成鸟嘌呤核苷酸，因此，相较于其它细胞，MPA对淋巴细胞的抑制作用更强[3]。





　　三、MPA与IMPDH相关性观察研究


　　１、MPA减量及IMPDH活性较高的肾移植受者排斥反应的发生率显著增加
　　目前在临床上，对于移植受者排斥反应的发生以及免疫抑制状态仍然缺乏有效的监测手段。在既往的研究中发现，IMPDH的活性是一个观察淋巴细胞增殖情况及预测排异发生的重要因素。与MPA未减量及IMPDH活性较低者相比，MPA减量及IMPDH活性较高者排斥反应的发生率显著增加（81.8% vs 0%，表1）[4]。





　　２、EC-MPS组的IMPDH活性中位值显著低于MMF组
　　M. Küpper等采取HPLC法对110个维持期肾移植受者（22-74岁）的IMPDH活性进行检测，对比MMF和EC-MPS对维持期肾移植受者IMPDH活性的抑制作用及受者血清肌酐水平。其中82例受者使用MMF治疗，28例受者使用EC-MPS治疗。结果显示：EC-MPS组的IMPDH活性中位值显著低于MMF组（10 vs 24 pmol/s pmol AMP； P＜0.005，图3），该差异在标准剂量组尤为明显（P=0.001）；受者血清肌酐中位值MMF组为1.7～1.3 mg/dL，EC-MPS组为1.48～0.45 mg/dL（P＜.05）[5]。





　　四、MPA药代动力学特点


　　肝肠循环（EHC）：体内MPA在肝细胞内经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的同工酶代谢为无活性的霉酚酸葡萄糖醛酸结合物（MPAG）。MPAG随胆汁进入小肠后，在肠道细菌作用下降解为MPA并重新吸收进入体循环（图4）。
　　EHC在药代曲线上表现为服药1h出现第一个浓度峰值后，在6-12h后出现第二个浓度峰。EHC可使MPA AUC增加10-60% [6]。





　　由于不少药物具有干扰或阻断肠肝循环的作用，与MPA联合应用时可能会降低MPA的整体暴露量。


　　您是否了解以下药物-药物相互作用相关信息：
　　1.  干扰MPA肝肠循环的药物，例如消胆胺，某些抗生素，由于其可能会降低MPA的血浆水平和有效性：
　　·环丙沙星或阿莫西林克拉维酸：据报道，肾脏移植受者口服环丙沙星或阿莫西林克拉维酸后，MPA初始剂量浓度（谷值）在服药当天随即降低54%。持续服用抗生素，这一作用有减弱的趋势，停药后该作用消失。
　　·诺氟沙星和甲硝唑：单次给予MMF后，联合使用诺氟沙星和甲硝唑导致MPA的AUC0-48降低30%。
　　·小肠内清除产β-葡萄糖醛酸酶细菌的抗生素（如：氨基糖苷、头孢菌素、氟喹诺酮和青霉素类）可能会干扰MPAG/MPA肠肝循环，进一步导致MPA全身暴露减少。
　　2.  抗酸药（如氢氧化镁和氢氧化铝）或质子泵抑制剂（包括兰索拉唑和泮托拉唑）联用 MMF，可以观察到MPA暴露量降低。
　　3.  影响葡萄糖苷酸化的药物：合用可抑制MPA葡萄糖苷酸化的药物可能会增加MPA暴露量（例如，合用艾沙康唑时，MPA AUC0-∞增加35%）。


　　问题：
　　1.对于文中提到的IMPDH活性与肾移植预后关系，您如何看待？（多选）
　　□IMPDH活性与T, B淋巴细胞增殖直接相关，从而影响排斥反应的发生
　　□IMPDH活性不便于临床监测，不能直观反映细胞增殖情况
　　□MPA暴露量与IMPDH抑制作用呈正相关，影响淋巴细胞增殖


　　2.不同的MPA类药物观测到IMPDH活性抑制强度的不同其可能原因是什么？（多选）
　　□不同剂型MPA药物曲线受肝肠循环作用影响存在差异
　　□不同剂型MPA的DDI（药物药物相互作用）表现不同
　　□不了解，有待于进一步研究阐明

参考文献：
1. Yalowitz JA, Jayaram HN. Anticancer Res, 2000, 20(4):2329-2338.
2. Zhang Dajun. etc. Chin Med Biotechnol, April 2012, Vol. 7, No. 2:130-135
3. Sintchak MD, Fleming MA, Futer O, et al. Cell 85:921-930, 1996
4. Glander P, Hambach P, Braun KP, et al. Am J Transplant 4:2045, 2004
5. T Rath, M Kupper. Transplantation Proceedings. Volume 41, Issue 6, 2009, 2524-2528
6. Geng F, Jiao Z, Dao YJ, et al. Clin Chim Acta, 2012, 413(7):683-690.

大光

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