肾移植与三发性甲状旁腺功能亢进

大光

肾移植与三发性甲状旁腺功能亢进
作者：中日友好医院肾病科 张凌；清华大学附属垂杨柳医院肾内科 熊敏
来源：《内科理论与实践》 2018年第13卷第4期


　　肾移植后持续性甲状旁腺功能亢进也称三发性甲状旁腺功能亢进（tertiary hyperparathyroidism THPT），是慢性肾脏病继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroid，SHPT）的甲状旁腺病变进一步发展的结果，也是肾移植后移植肾失功的重要原因，THPT可以进一步加重代谢性骨病，促进心血管事件发生，尿钙和尿磷排泄增多可以导致移植肾钙化和结石，其严重危害已越来越被重视。甲状旁腺切除术是公认的解决THPT的有效方法，但对手术的适应证、手术时机以及手术方式仍有争议，近年来新上市的SHPT治疗药物拟钙剂西那卡塞（cinacalcet）也可以有效治疗THPT。本文将对THPT的发病机制、临床表现、预后风险及治疗进展进行阐述。

THPT定义

　　SHPT是由于各种原因所致的低钙血症、高磷血症、维生素D不足及成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）的增高，刺激甲状旁腺细胞，使之增生肥大，分泌过多的甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）所致，主要见于慢性肾功能不全、骨质软化症和小肠吸收不良或维生素D缺乏与羟化障碍等疾病。
　　THPT是在SHPT基础上，由于甲状旁腺细胞受到持久和强烈的刺激，部分增生组织由多克隆增生转变为单克隆增生或腺瘤伴功能亢进，不受低钙等反馈抑制，自主分泌过多的PTH，临床上超声检查可见明显增大于正常体积3倍以上的甲状旁腺腺体，通常指药物治疗无效的SHPT和肾移植后的THPT。目前THPT一般指成功的肾移植后持续性甲状旁腺功能亢进，血清PTH未能和肌酐一起回落到正常范围。THPT的特征是甲状旁腺成为PTH自主分泌状态，不再对刺激物产生负反馈应答，类似于原发性甲状旁腺功能亢进（primary hyperparathyroidism，PHPT）的临床表现，持续性高PTH、高血钙和低血磷。

THPT流行病学及发病机制

　　肾移植后随着肾功能的恢复，肾衰竭导致的矿物质和骨代谢异常显著改善，多数患者1年内PTH降至参考范围，但仍有17%～50%的肾移植受者在移植1年后持续甲状旁腺功能亢进。目前国内对THPT发病率并无大规模数据的研究，国外的研究报道中各个地区差异也较大，一项来自加拿大对1 000例肾移植患者的回顾性研究显示，全段PTH（intact PTH，iPTH）＞10 pmol/L的患病率在第1年为47.6%。美国对1 609例肾移植患者的单中心回顾性研究发现，肾移植1年后仍有69.7%患者PTH高于参考水平。
　　肾移植前患者长透析龄、重度SHPT、甲状旁腺腺瘤和（或）单克隆增生，是肾移植后持续性甲状旁腺功能亢进的重要危险因素。我国南京军区南京总医院对115例肾移植患者的研究显示，肾移植术后1年内30%～40%的患者出现高钙血症，术前高iPTH是术后6个月和12个月时高钙血症的危险因素。
　　慢性肾脏病患者随着肾功能的恶化，低钙、高磷、维生素D不足及FGF23增加等持续刺激甲状旁腺，导致腺体逐渐增大，病理显示增大的腺体主要是由于弥漫性细胞增生，也有单克隆细胞增生，导致结节的形成。弥漫性增生与结节性增生是甲状旁腺增生的不同阶段，随着透析龄延长甲状旁腺增生程度逐渐加重，从弥漫性逐渐转变为有丰富血运供应的结节性增生。超声检查弥漫性增生甲状旁腺较小，直径约0.3～0.5 cm，最大径通常＜1.0 cm，与周围组织界限清晰，均匀低回声。结节性增生甲状旁腺或腺瘤样增生直径常＞1.0 cm，内部回声不均匀，腺体内血流信号丰富，部分可有液化，甚至可见钙化灶。
　　一般情况下，肾移植后随着肾功能的恢复，患者脱离了尿毒症环境，血钙、磷及PTH会逐步恢复正常。以弥漫性增生为主的腺体在移植后逐渐发生甲状旁腺组织凋亡改变，但以结节性增生为主的甲状旁腺腺体，其凋亡改变明显减少，并且免疫组化染色显示，与弥漫性增生腺体相比结节性增生腺体维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）和钙敏感受体（calcium-sensing receptor，CASR）明显减少，加重了甲状旁腺对活性维生素D和钙的抵抗，成为PTH自主分泌状态。因此部分患者在肾移植后数月甚至数年仍持续性甲状旁腺功能亢进，导致高PTH带来的一系列机体改变。

THPT临床表现及危害

　　THPT同PHPT患者临床表现相似，可出现骨痛、关节痛、皮肤瘙痒、骨丢失、骨折、转移性钙化等症状。化验检查示高PTH血症、高钙血症、低磷酸盐血症。一项对1 614例肾移植受者的研究结果发现PTH值＞65 ng/L，全因死亡率和移植物失功风险均增加。THPT患者长期的高钙血症随着肾功能恢复发生尿钙、磷排泄增加，导致移植肾间质钙化，移植肾结石，移植物失功风险增加。
　　骨骼代谢紊乱是肾移植术后常见的并发症，与移植前存在的肾性骨营养不良，移植后长期激素、免疫抑制剂的应用，及移植肾功能减退等多种因素相关。近年来较多研究表明移植后持续高PTH是增加骨转化和骨密度下降的重要危险因素，特别是合并高钙血症时。法国的一项研究提示持续的高iPTH是肾移植后骨折的独立危险因素，在这项对143例移植受者随访5年的观察中，第1年骨折发生率为8%，5年内为15%，术后3个月i PTH＞130 ng/L可灵敏预测骨折风险。
　　血管钙化是终末期肾病和肾移植后心血管疾病进展的危险因素。肾移植不能阻止但能减缓冠状动脉钙化（coronary artery calcification，CAC）进展，持续甲状旁腺功能亢进和高钙血症增加患者CAC风险，这可能导致移植后患者心血管病死亡率增加。另外，Meneghini等对107例肾移植受者的研究发现，肾移植后高钙血症是腹主动脉钙化进展的重要因素。因此，肾移植后积极地控制THPT及高钙血症是非常重要的。

THPT临床治疗进展

　　一、手术治疗


　　1. 手术指征：
　　肾移植后THPT较为常见，但需要外科手术干预的患者仅1%～5%。手术干预是目前治疗THPT有效的主要治疗方法。因肾移植术后部分THPT及高钙血症患者在1年内可自发缓解，因此目前对于手术指征及时机存在一些争议。日本Tominaga总结常见的手术指征如下：（1）严重高钙血症，血清Ca＞2.875 mmol/L或3 mmol/L（11.5 mg/dL或12 mg/dL，1 mg/dL=0.25 mmol/L）；（2）持续高钙血症，肾移植后血清Ca＞2.575 mmol/L（10.3 mg/dL）超过3个月至1年；（3）严重的骨质疏松（低骨密度）和骨折；（4）肾结石和肾钙质沉着症；（5）软组织钙化（肿瘤样钙化、钙化防御、血管和瓣膜钙化）；（6）有症状的甲状旁腺功能亢进（瘙痒、疲劳、骨和关节疼痛、肌无力、精神异常、消化性溃疡等）；（7）肾移植后任何时间与HPT相关的肾功能的恶化；（8）超声评估腺体体积＞500 mm^3或腺体直径＞1 cm。我国慢性肾脏病矿物质和骨异常（chronic kidney diseases-mineral and bone disorder，CKD-MBD）诊治指导建议肾移植术后12个月以上，且发生高钙血症时应该考虑进行甲状旁腺切除术。也有学者建议对于药物控制不佳的难治性SHPT[PTH≥600 ng/L，血钙≥2.6 mmol/L（10.4 mg/dL）]在肾移植前应进行手术干预。


　　2. 手术方式：
　　THPT行甲状旁腺切除术主要的手术方式有甲状旁腺全切不加自体移植、甲状旁腺全切加自体移植和甲状旁腺次全切除术。不推荐甲状旁腺全切不加自体移植，术后可能会导致长期甲状旁腺功能低下、严重低钙血症及长期钙替代治疗。但对于是选择甲状旁腺全切加自体移植还是甲状旁腺次全切除术更合适仍有争议。有研究报道甲状旁腺全切术后甲状旁腺功能低下，可能导致术后移植肾功能的恶化，因此多数专家建议甲状旁腺次全切除术。日本学者Tominaga则倾向于行甲状旁腺全切加前臂自体移植术，在切除甲状旁腺的同时切除胸腺舌叶，并行前臂自体移植，以避免额外或异位的甲状旁腺及次全切除所导致的持续性或复发性甲状旁腺功能亢进。我国CKD-MBD诊治指导建议对于肾功能稳定，暂不需要透析的患者，建议行甲状旁腺次全切除术。


　　3. 手术预后：
　　THPT行甲状旁腺切除术能改善临床症状，提高生活质量，提高骨密度和移植物存活率。对所有的肾移植受者，甲状旁腺切除术后应严格监测血清钙水平，特别是肾移植前影像学证据显示甲状旁腺腺体增大的患者。
　　尽管有研究报道甲状旁腺切除术后肾功能短暂下降，但对移植物长期存活率并无影响。同时，一项前瞻性、多中心随访12个月的随机对照研究，比较甲状旁腺次全切除术和西那卡塞在控制肾移植术后THPT所致高钙血症的疗效，结果显示甲状旁腺次全切除术组优于西那卡塞治疗组。


　　二、药物治疗


　　THPT常伴高钙血症和低磷血症，因高钙血症限制了活性维生素D的应用，口服磷酸盐治疗低磷酸盐血症会加重高磷酸尿症，可能导致肾钙质沉着症的发生，也不推荐。盐酸西那卡塞是一种新型SHPT治疗药物，属于CASR激动剂，主要药理作用是通过降低甲状旁腺细胞膜上的Ca2+调定点，提高CASR对细胞外钙浓度的敏感性，降低PTH和钙水平。自从2004年西那卡塞在美国上市以来，目前此药已经广泛用于慢性肾脏病透析患者的SHPT治疗上，近年来也有研究证实西那卡塞可有效控制肾移植后THPT，能够降低血清PTH、血钙水平，升高血磷水平。来自西班牙17个肾移植中心近3年的回顾性研究表明，在肾移植术后持续性甲状旁腺功能亢进（iPTH＞120 ng/L）及高钙血症[血钙＞2.55 mmol/L（10.2 mg/dL）]的183例患者中，西那卡塞治疗有效，iPTH及血钙磷水平控制稳定，患者对药物的耐受性良好。一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心全球3期研究，用于评估西那卡塞对肾移植受者术后持续性甲状旁腺功能的疗效，114例患者被1∶1随机分配到西那卡塞组与安慰剂组，相对于安慰剂组，西那卡塞治疗组能有效降低血清钙，降低PTH水平，升高血清磷水平。此试验中西那卡塞对肾功能没有负面影响，2组的估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtrationrate，eGFR）水平保持稳定。研究证实西那卡塞在肾移植受者中具有良好的耐受性。也有研究显示西那卡塞与肾移植后标准的免疫抑制药物之间没有临床相关性作用。
　　另外有研究显示西那卡塞对于改善肾移植受者骨密度有效。但也有研究发现西那卡塞能降低血清PTH和钙水平，并没有改变股骨颈或腰椎的骨密度，因此西那卡塞对于骨密度的影响还需要大样本及前瞻性研究证实，目前在该药物说明书中还没有写入肾移植后甲状旁腺功能亢进症应用适应证，所以临床上还没有大量应用的数据。
　　应用西那卡塞不良反应主要有胃肠道反应、低钙血症及心电图QT间期延长，胃肠道反应包括恶心、呕吐、腹泻等，可以在饭后服药，或者与保护胃黏膜药物同服，少数患者不能耐受需停药。低钙血症可引起肌肉痉挛，心电图QT间期延长有诱发心律失常的风险，建议西那卡塞从小剂量（25 mg/d）开始较为安全，可加用钙剂和骨化三醇补钙治疗，定期监测血钙水平，避免出现严重低钙血症。也有部分患者对西那卡塞治疗存在抵抗性，Okada等研究发现严重结节增生的甲状旁腺是西那卡塞治疗THPT抵抗性的重要原因之一。多数专家主张对于肾移植术后的THPT治疗首选甲状旁腺切除手术，对于有手术禁忌证患者，或者肾移植后不足1年，临床观察血清PTH仍在下降中，但是出现高钙血症者，为防止高钙血症带来的移植肾失功等风险，在严密监测下使用西那卡塞可能是治疗THPT的一个有效替代方案。


　　综上所述，THPT是肾移植后的常见并发症，是加重骨质疏松。增加骨转化和骨密度下降的危险因素，也是肾移植后骨折的独立危险因素，还可以导致移植肾钙化或结石，移植肾失功和移植受者的心血管事件及全因死亡风险增加。因此重视对肾移植后THPT的管理和诊治对提高移植受者生活质量及远期预后具有重要意义。甲状旁腺切除术是公认有效的方式，对于有手术禁忌证患者，或在肾移植后高钙血症患者，可用西那卡塞治疗，但西那卡塞对于肾移植后骨代谢及心血管等长期预后有无获益，西那卡塞是否能完全替代甲状旁腺手术，目前还没有循证医学证据的研究证实。


参考文献　略

大光

一例尿毒症患者甲状旁腺手术和肾移植的故事
作者：詹红春 王晶
来源：【原创】CKDMBD论坛 2019年1月11日


　　患者自述：我叫詹红春，安徽省涡阳县人，今年37岁，已经血液透析7年了。我们这个小地方，好多透析的知识和注意事项，我们自己不怎么懂，透析室也没太多的普及，平时也不做什么检查，以至于甲状旁腺激素高达3200多，骨头疼的受不了，走路都费劲了，才去了解，了解了才知道可怕！
　　我在轻松筹上筹了钱，家人又凑些，这才有了换肾的打算，但是骨头很疼还是很担心，问了很多病友和医生有说肾移植前切甲状旁腺的，也有说移植后切的，后来经多方打听中日友好医院的张凌主任在这方面是顶级的专家！于是2018年7月份我抱着试一试的心态，在好大夫网站上预约了张凌主任的门诊，她告知我一定要在移植前把手术做了，还特别让主刀的鲁主任一定要给我留一部分！2018年7月16号我做了手术，一切都很顺利！术后这五个月，在张凌主任的甲旁亢术后随访组，我按照要求定时化验钙、磷、碱性磷酸酶以及甲状旁腺激素，上传随访表，张凌主任和群里的大夫，都免费的帮我调药，指标都还算正常。终于在12月9号我做了肾移植手术，术后张凌主任一直关心我的情况，怕我术后会出现低钙，让我骨化三醇和碳酸钙一定不要停，要依照化验指标规律减量。目前一切都挺好的，肌酐，钙，磷，甲状旁腺激素都在正常范围。给我移植的大夫也说我去中日友好医院找张凌主任，在移植前切甲状旁腺，并且没有全部切除是对的！
　　真的太感谢张凌主任和她的团队！感谢，感谢！遇到这么专业又有爱心的医生真的很幸运！


　　再此，借由詹姐姐的病例，我们也向大家普及一些移植患者甲旁亢相关知识：
　　1.准备肾移植的长期透析患者，如果多次化验血iPTH超过800pg/ml，伴随高钙或者高磷血症，应该在肾移植之前进行甲状旁腺切除，或者充分有效的药物治疗，使iPTH、钙、磷达标后再换肾。
　　2.准备行肾移植的患者进行甲状旁腺手术时，应该选择甲状旁腺次全切除或者甲状旁腺全切加自体移植，以避免肾移植后长期的低钙血症的困扰。
　　3.肾移植后甲状旁腺激素水平，随着时间的推移会逐步下降，理想的结果是半年到一年能达到正常人水平，如果肾移植术后一年，甲状旁腺激素水平仍高于正常值（iPTH＞75pg/ml），且血清矫正钙≥2.6mmol/L，应该进行甲状旁腺超声检查，同时考虑甲状旁腺手术或者西那卡塞治疗。手术方式应选择甲状旁腺次全切除或者甲状旁腺全切加自体移植，以免换肾后低钙需长期钙替代治疗。对于不能耐受手术的患者可考虑药物治疗，很多文献证实拟钙剂西那卡塞对控制肾移植后的甲状旁腺功能亢进是有效的。所以肾移植前应控制好钙、磷、iPTH，肾移植后要密切监测血钙、磷、iPTH、ALP（碱性磷酸酶）等相关指标变化，特别是肾移植前透析时间较长，已存在肾性骨病及继发性甲旁亢患者更应警惕出现移植后严重低钙以及甲状旁腺功能亢进的发生。

大光

肾移植患者继发性甲状旁腺功能亢进的诊断和处理
作者：张凌
来源：【原创】CKDMBD论坛 2020年3月27日


　　肾移植后持续性甲状旁腺功能亢进也称三发性甲状旁腺功能亢进（THPT），是肾移植后的常见并发症，虽然成功的肾移植使肾功能恢复接近正常，大部分患者慢性肾脏病矿物质和骨代谢紊乱（CKD-MBD）得到极大改善，但也有部分严重甲状旁腺功能亢进的患者在肾移植后仍不能恢复，这些病人的甲状旁腺腺体已经转变为腺瘤，类似于肿瘤样改变，属于难以逆转的病变。THPT是是增加骨转化和BMD下降的危险因素，也是肾移植后骨折的独立危险因素，可能导致移植肾结石或钙化，移植物失功和移植受者的全因死亡率风险增加。因此重视对肾移植后THPT的管理和诊治对提高移植受者生活质量及远期预后具有重要意义。

肾移植后继发性甲状旁腺功能亢进诊断和治疗需要注意的几个问题

　　（1）治疗指征：
　　肾移植后甲状旁腺激素水平，随着时间的推移会逐步下降，理想的结果是半年到一年能达到正常人水平，如果肾移植术后一年，甲状旁腺激素水平仍高于正常值（iPTH＞75pg/ml），且血清矫正钙≥2.6mmol/L，就考虑三发甲旁亢，应该进行甲状旁腺超声检查，同时考虑手术或者药物治疗。


　　（2）手术治疗
　　①手术指征：手术干预是目前治疗THPT有效的主要治疗方法。因肾移植术后部分THPT及高钙血症患者在一年内可自发缓解，因此目前对于手术指征及时机存在一些争议。我们建议肾移植术后12个月以上，且发生高钙血症时应该考虑进行甲状旁腺切除术。
　　②手术方式：THPT行甲状旁腺切除术主要的手术方式有：甲状旁腺全切不加自体移植，甲状旁腺全切除加自体移植术和甲状旁腺次全切除术。不推荐甲状旁腺全切不加自体移植，术后可能会导致甲状旁腺功能低下、严重低钙血症及长期钙替代治疗。但对于是选择甲状旁腺全切加自体移植还是甲状旁腺次全切除术更合适仍有争议。我国建议对于肾功能稳定，暂不需要透析的患者，建议行甲状旁腺次全切除术[2]。
　　③手术预后：THPT行甲状旁腺切除术能改善临床症状，提高生活质量，提高骨密度，和移植物存活率。对所有的肾移植受者，甲状旁腺切除术后应严格监测血清钙水平，特别是肾移植前影像学证据证明甲状旁腺腺体增大的患者。肾移植术后行甲状旁腺切除术有可能导致移植肾功能突然恶化。这种现象也见于有部分肾功能的慢性肾脏病或ESRD患者。目前尚不明确甲状旁腺切除术是否对移植物的远期功能有不良影响。


　　（3）药物治疗
　　THPT常伴高钙血症和低磷血症，因高钙血症限制了活性维生素D（骨化三醇）的应用， 口服磷酸盐治疗低磷酸盐血症会加重高磷酸尿症，可能导致肾钙质沉着症的发生。
　　目前西那卡塞已广泛用于慢性肾脏病所致严重SHPT患者，近年来越来越多研究证实西那卡塞能有效控制肾移植后THPT，能够降低血清PTH、血钙水平，升高血磷水平。应用西那卡塞副作用主要有胃肠道反应、低钙血症及心电图QT间期延长，胃肠道反应包括恶心、呕吐、腹泻等，可以在饭后服药，或者与保护胃黏膜药物同服，少数患者不能耐受需停药。低钙血症可引起肌肉痉挛，心电图QT间期延长有诱发心律失常的风险，建议从小剂量（25mg/日）开始较为安全，可加用钙剂和骨化三醇补钙治疗，定期监测血钙水平，避免出现严重低钙血症。
　　但目前国内外西那卡塞药物适应症基本都不包括肾移植后甲旁亢，属于适应症外用药。所以，多数专家主张对于肾移植术后的THPT治疗首选甲状旁腺切除手术，对于有手术禁忌症患者，或者肾移植后不足1年，临床观察血清PTH仍在下降中，但是出现高钙血症者，为防止高钙血症带来的移植肾失功等风险，在严密监测下使用西那卡塞可能是治疗THPT的一个有效替代方案。


　　总之，对于肾移植后THPT的管理和诊治，甲状旁腺切除术是公认有效的方式，对于有手术禁忌症患者，或在肾移植后高钙血症患者可用西那卡塞治疗，但西那卡塞对于肾移植后骨代谢及心血管等长期预后有无获益，西那卡塞是否能完全替代甲状旁腺手术，目前还没有循证医学证据的研究证实。


【留言选】


　　张凌：西那卡塞药物适应症并不包括肾移植后甲旁亢，是属于非适应症用药，是否应用取决于医生的经验和担当，费用是自费的。


　　ZYZ：本人2003年肾移植后高血钙症，造成移植肾和输尿管结石，从2007年开始服用西那卡塞至今，血钙控制至正常范围，血磷偏低，结石稳定且不再发展，是安全有效的。


　　大彭：谢谢张教授无私分享您的宝贵经验！个人在消融处理三发甲旁亢方面也初步做了一些病例，目前看，只要合适的病例，效果也是还不错的，当然，总体病例还不是太多，需要进一步积累，期待着微创的消融技术将来也能成为三发甲旁亢的一个可选治疗方法之一。
　　张凌：彭主任说的对，甲状旁腺热消融术可以用于这组病人，主要看就诊医院经验啦，不管是手术切除还是热消融，疗效都与术者丰富经验密切相关。


　　柴胡：肾移植术后pth升高主要是骨化三醇不足引起的，和移植肾肾功能有关。其实肾移植术后甲旁亢要分具体情况，很多病人是术前pth长期偏高，早就腺体结节了，这种病人可完是术前因素可以排除。大部分病人术前pth控制良好到术后仍然无法降到正常值，就与骨化三醇合成不足，移植肾功能有关。
　　张凌：柴胡说的不太对，移植肾功能正常也可能发生甲旁亢，主要与移植前甲旁亢严重程度有关。