研究｜他克莫司个体内浓度变异度与肝肾移植预后的关系

大光

　　作为肝肾移植患者首选免疫抑制剂之一，他克莫司应用于肝移植已有约15年的历史。它的出现使器官移植的急性排斥率下降至10%～20%，移植物存活率从之前的约60%上升到超过80%。但对移植长期预后并没有明显效果，慢性及后期急性的排斥反应、原发性肾病复发等并发症的发生率仍然较高，合并心血管疾病以及感染等很容易导致移植物衰竭或过早死亡。近期有研究称，他克莫司浓度个体内的变异性与肝肾移植患者的长期预后有关。
　　本文旨在通过总结他克莫司药动学的个体内差异，以及相关的3种预后结局为他克莫司优化使用提供参考。


　　一、他克莫司药代动力学特性


　　他克莫司属于钙调磷酸酶抑制剂，口服药物经肠道吸收入血，部分被肠道细胞P-糖蛋白转运外排，主要通过细胞色素P450同功酶3A4和3A5 (CYP3A4、CYP3A5) 代谢。他克莫司效果确切，但治疗窗较为狭窄，浓度过低可能导致免疫抑制不足，而当浓度过高时，易引起肾毒性。同时，他克莫司个体间药动学差异较大，因此临床使用中一般常规监测全血谷浓度，进行个体化给药。
　　研究报道，无论在肝移植还是肾移植，患者药物依从性、药物相互作用、环境、食物以及昼夜节律等因素均可影响他克莫司血药浓度，导致不同患者对药物剂量需求不一。其中昼夜节律是一个易被忽略的因素，有学者表明，晨间服用他克莫司后的峰浓度 (Cmax) 和药时曲线下面积 (AUC) 明显高于晚间服用[Baraldo M, Furlanut M.Chronopharmacokinetics of ciclosporin and tacrolimus[J].Clin Pharmacokinet, 2006, 45 (8) :775-88.]，较低的夜间AUC与急性排斥的发生率有关。
　　此外，药物基因组学方面研究表明，他克莫司血药浓度与体内相关代谢酶和转运体的基因多态性有关，比如，CYP3A5*1基因携带者，相比于CYP3A5*3携带者需要更高的剂量以达到治疗窗。


　　二、他克莫司个体内浓度变异性及其衡量指标


　　（1）标准差 (SD)
　　他克莫司除了个体间存在药动学差异，个体内也存在着差异。个体内浓度变异性是指某段时间内患者个体内他克莫司的谷浓度出现了波动。
　　SD是一个衡量个体内变异度的常用指标，计算公式为：

　　同时也有一些研究将患者个体内连续血药浓度变化的SD值定义为药物水平变异系数MLVI (Medication Level Variability Index) 。MLVI值越大，则血药浓度波动幅度越大。笔者认为，其与SD值并无本质差异。研究者可以根据SD截点值将患者分组。例如，Pollock-Bar Ziv SM取SD=2，将患者分为高变异组 (SD＞2) 和低变异组 (SD＜2) ，运用Logistic回归分析等方法，研究SD大小与患者肾移植预后的关系。对于SD截点值，还存在着一些争论。Stuber ML认为，截点值应取2.5，而其他研究则认为合适的分组标准应定为SD=3。另一种分组方法则是利用患者群体的SD中位数。Lieber SR等便是将228名肝移植成人患者根据SD中位数分为两组，然后进行Kaplan-Meier生存分析。
　　在实际研究中，SD作为衡量指标是有不足之处的。研究者有时会观察到他克莫司平均血药浓度较高的患者SD值也较高。比如，为达到肝移植术后他克莫司的目标浓度，即维持在10～15μg/L，第2、3个月为7～11μg/L，3个月以后为5～8μg/L，研究显示术后3个月内患者的平均血药浓度及SD值均偏高。同时此阶段为减缓感染、心血管系统并发症等，而加服多种药物。比如糖皮质激素、氮唑类抗真菌药，多与他克莫司存在相互作用，可使他克莫司浓度波动增加，即SD值增高。另一个可能的原因则是药物依从性差导致产生血药浓度异常值，研究者在计算变异度时需剔除异常值。


　　（2）变异系数 (CV)
　　CV又称标准差率，研究者可以使用CV来消除SD计算中存在的内在混杂效应，计算公式为：

　　CV值的三分位数或四分位数可作为分组标准。Rozen-Zvi B研究肾移植术后早期阶段他克莫司个体内血药浓度波动大小对预后的影响，计算时间加权的平均血药浓度、SD值以及CV值，并利用CV三分位数将803例患者分为3组。Hsiau M比较了排斥组和非排斥组患者的SD以及CV%中位数，结果与以往实验部分不同，两组SD值之间并没有显著性差异，而CV之间却差异明显，可更灵敏地识别出术后高风险患者。


　　（3）平均绝对偏差 (MAD)
　　另外个别研究采用平均绝对偏差 (MAD) 作为衡量指标，计算方法为：

　　MAD相比于CV更不易受异常值的影响，因为MAD公式中计算的是绝对偏差。
　　另外，在计算他克莫司个体内变异度时，研究者还应考虑到收集数据时间是否合理。原因上述已提及到，术后早期患者生理状态不稳定，且联合用药种类多，并不能真正反映浓度的日常变化。因此，应当在患者生理状态恢复稳定时，再开始随访。多数研究选择从术后6个月开始随访，也有一些研究从术后3、4个月或1年开始观察。


　　三、个体内浓度变异性和肝肾移植预后


　　（1）急性排斥
　　急性排斥反应是器官移植术后常见的并发症，术后患者是否发生急性排斥需通过肝肾穿刺活检确定。临床研究结局可以判定为某种急性排斥类型，比如迟发性急性排斥、急性细胞性排斥或抗体介导的急性排斥，也可不区分排斥类型。
　　Pollock-Bar Ziv SM等首次在144例儿童多器官移植 (包括肝肾移植) 研究中发现，他克莫司个体内浓度波动增加是术后发生迟发型急性排斥的独立危险因素，其优势比 (OR) 为1.6。研究者比较两组第一次发生迟发性急性排斥前6个月内的个体内血药浓度变化情况，结果显示迟发性排斥组的SD值显著高于非迟发性排斥组。另外，在观察两组术后6个月之后浓度水平波动情况时，发现SD值越高，发生迟发性急性排斥的次数越多。
　　Hsiau M和Ro H等分别在儿童和成人肾移植群体中发现了相似的现象。
　　最近，Whalen HR观察以低剂量他克莫司为基础免疫抑制治疗的376名肾移植成人，根据收集到的患者术后6～12个月全血他克莫司浓度，计算相应变异度。结果发现，高变异组患者 (n=190) 术后一年内发生急性排斥的风险较低变异组 (n=186) 增加，且长期预后中发生急性排斥比例也在增加，其风险比 (RR) 为1.95。
　　一项对1 411名肾移植受者为期10年的回顾性研究，其中约54.4%的患者为非裔美国人 (AA) 。研究显示，他克莫司个体内浓度变异性与术后患者发生急性排斥有关，且具有明显种族差异。总体AA患者的CV值为39.9%±19.8%，明显高于非AA患者 (CV：34.8%±15.8%) 。高变异度的临界点定义为CV大于40%，每增加10%，发生急性排斥风险则增加20%。
　　通过统计分析297例成人肾移植患者资料，发现他克莫司谷血药浓度不足、个体内浓度变异度和患者自我报告的药物依从性3个因素对术后急性排斥发生率均有影响。
　　肝移植方面，近期亦有类似研究报道。
　　Christina S等随机挑选了150名成人肝移植患者，其中47例患者发生急性排斥，其平均MLVI不仅显著高于其余患者 (3.8  vs  2.3) ，而且明显大于肝穿刺活检显示未发生急性排斥的66位患者 (mean MLVI=2.6) 。总的来说，高MLVI与成人肝移植患者术后急性排斥的高发生率有关，并能够预测急性排斥的发生。
　　Shemesh E前瞻性研究400名肾移植儿童、青少年服用他克莫司的情形，实验预假设MLVI值大小会影响术后迟型急性排斥发生率。主要分析结果证实预假设的正确性，MLVI＞2的青少年中有53%的患者在第二年底时发生了迟发性急性排斥，而MLVI＜2的患者其排斥比例只有6%。


　　（2）移植物失功或衰竭
　　术后很多因素均能导致移植物失功，比如：排斥反应、胆道并发症、感染等。当肝肾移植患者重新进行肾透析或需再次移植时，即定义为移植物失功或衰竭。
　　Rodrigo E报道，在该研究中移植物失功的发生率为17.1%，ROC分析表明，患者他克莫司CV若高于30%，发生移植物丢失的风险则增加1.6倍。
　　O’Regan JA观察394名成人肾移植受者服用他克莫司后，62例发展为移植物失功。研究者按照CV%四分位数将所有患者分为4组，Cox比例风险模型分析显示：CV%每提高一个四分位数，移植物失功的风险将增加46%。考虑到其他混杂协变量影响，如受者年龄、性别、冷缺血时间、人类白细胞抗原错配等，风险降低至36%，仍具有显著性差异。但他克莫司个体内浓度变异度并不影响肾移植受者的全因死亡率。
　　Taber DJ等发现，他克莫司个体内变异度高亦导致术后移植物失功的发生率增加，CV每增加10%，失功风险将增加30%。但不同于急性排斥，这种相关性并不具有种族差异。803例肾移植患者的单变量和多变量因素分析表明，TWCV (Time-weighted coefficient of variability) 高三分位数组患者术后存活率下降的风险分别是低三分位数组的1.69倍和1.74倍。


　　（3）慢性移植肾肾病
　　慢性移植肾肾病是导致移植肾晚期功能丧失和影响移植肾长期存活的重要因素。Borra LC等首次报道，他克莫司个体内清除率变异性高与肾移植长期移植物失败有关，在297例中，有34例移植受者达到复合肾脏终点移植物失功、病理证明的慢性移植肾肾病、血肌酐较基线翻倍，且34例中高变异患者数比例显著多于低变异患者数 (70.6% vs 29.4%) 。多元Cox回归分析表明，他克莫司个体内浓度变异性、受者年龄和急性排斥发生情况等三个因素，是移植后第1年不良预后的预测因子。
　　Whalen HR等认为，高变异组患者相比于低变异组，在肾移植术后4年内肾小球滤过率更差。
　　Sapir-Pichhadze R等研究356例服用他克莫司的成人患者，发现他克莫司个体内变异度与迟发性急性排斥、移植性肾病和总移植物失功 (包括死亡) 组成的复合终点之间存在相关性。SD每增加1个单位，达到复合终点的风险就增加27%。
　　但在儿童肾移植方面，Prytula AA等认为，他克莫司浓度个体内变异性高与肾功能丢失并无明显相关性，这可能与样本量较小 (n=69) 有关。


　　四、展望


　　建议建立专门的患者他克莫司电子档案。医生可将历次监测结果输入档案内，患者复诊时便可及时调取数据，并快速计算出某时间段内的变异度，帮助评估患者变异度情况以便及时调整用药剂量。同时，药师对于变异度较大的患者，需适当加强用药教育，例如服用他克莫司的必要性、一些食物和非处方药物对他克莫司浓度的影响、正确用法用量等。
　　他克莫司是CYP3A酶和药物转运体P-糖蛋白的底物，这些酶和转运体的基因表达不同可造成他克莫司个体间差异。因此还应积极寻找新的生物标志物用于个体化给药，作为治疗药物监测的补充。


本文摘自《他克莫司个体内浓度变异度与肝肾移植预后关系的研究进展》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：孟中如1,2，朱怀军2，葛卫红1,2
作者单位：1.中国药科大学基础医学与临床药学院；2.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部
原文来源：《药学与临床研究》 2018年26卷第4期