性别对肾移植受体霉酚酸血药浓度影响的临床分析

大光

　　霉酚酸（MPA）类药物作为免疫抑制剂，吗替麦考酚酯（MMF）是MPA类药物的典型代表，为MPA的脂化前体药物，能够在体内水解脱酯转化MPA活性成分发挥作用。MPA通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH），阻断鸟嘌呤的合成途径，有效抑制T、B细胞增殖，从而起到有效的免疫抑制作用。随后在肝中经尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）代谢为失活产物葡萄糖醛酸MPA（MPAG），主要经肾清除。
　　MPA在肾移植受体内的血药浓度可能受多种因素的影响，如种族、基因的多态性、体质量指数以及其他共用药物的影响。曾维胜等研究了性别对肾移植术后受体MPA血药浓度的影响。


　　一、一般资料


　　该研究以2009年1月至2017年5月在昆明医科大学第一附属医院器官移植中心接受活体肾移植的115例受体作为研究对象。115例受体中，男61例，女54例，年龄（30±7）岁，原发病分别为慢性肾小球肾炎38例、高血压肾病35例、糖尿病肾病21例、肾病综合征11例、多囊肾6例、IgA肾病3例及其他1例。
　　入选患者均为首次接受肾移植手术。
　　根据受体性别不同，分为两组：S1组（男）：61例，年龄（32±7）岁；S2组（女）：54例，年龄（29±6）岁。
　　免疫诱导与免疫抑制方案：所有受体手术当日及术后第4日，均予以静脉滴注巴利昔单抗20 mg。手术当日，术后第1、2、3日分别予以静脉滴注甲泼尼龙500、360、240、180 mg冲击治疗，术后第4日改为口服泼尼松80 mg，以后逐日递减10 mg至20 mg为止，维持3～6个月。术后第3日起，采用他克莫司（每次2 mg，每日2次）+MMF（每次0.75 g，每日2次）+泼尼松三联免疫抑制方案。


　　二、研究方法


　　国内外的研究认为，MPA血药谷浓度为1.0～3.5 μg/mL时与国际MPA治疗药物监测讨论会议推荐0～12h药-时曲线下面积有效暴露量30～60 μg·h/mL之间存在紧密的相关性，但0～12h药-时曲线下面积的测定需要每次服药后不同时间点多次采血，不适用于临床。
　　因此，本研究中受体服用上述剂量的MPA至少1周，即MPA血药浓度达到稳定后进行血样采集，采样时间为清晨服用免疫抑制剂前0.5 h，取患者静脉血2 mL，分离血浆，采用二维高效液相色谱法测定MPA血药谷浓度。通过监测两组受体服药后1、2、3周和1、2、3个月的MPA血药谷浓度，分析两组受体MPA血药谷浓度情况，并分析两组受体肾移植术后不良反应发生情况。


　　三、结果


　　（1）两组受体服药后不同时间MPA血药谷浓度的情况
　　两组受体服药后不同时间MPA血药谷浓度的比较见表1。服药后1、2、3周和1、2、3个月，S1组受体的MPA血药谷浓度均小于S2组，差异均有统计学意义（均为P＜0.05）。

　　S1组与S2组受体服药后不同时间MPA血药谷浓度均数的比值见图1，可见服药后不同时间点S1组与S2组受体MPA血药谷浓度均数的比值较稳定，波动在0.71～0.84。

　　S1组MPA血药谷浓度＜1.0 μg/mL者的例数较多，尤其是术后1、2周，达到44%、20%，而S2组MPA血药谷浓度＞3.5 μg/mL者的例数较多，波动在30%～78%，随时间延长呈递增趋势（表2）。
       

　　（2）两组受体肾移植术后不良反应发生情况
　　S1组中4例发生急性排斥反应，其中3例因急性排斥反应导致移植物失功，急性排斥反应发生率较高； S2组中7例发生胃肠道紊乱，3例发生肺部感染（表3）。


　　四、讨论


　　MPA类药物用于肾移植术后的免疫抑制治疗早已成为国内外专家的共识，且用药剂量也已基本有了统一标准，但是同一用药剂量下MPA血浆暴露量却存在很大的个体差异。
　　研究表明MPA血浆暴露量明显存在性别差异，近年来越来越受到专家们的关注。MPA代谢酶UGT在雌性、雄性个体中的活性差异是影响MPA血浆暴露量的决定因素，有研究通过染料木黄酮证实在雌性小鼠体内UGT代谢木黄酮的速率低于雄性小鼠。雌激素对UGT代谢活性起着重要作用，雌激素与UGT在肝脏中竞争受体，从而降低了MPA代谢速率，导致服用同等剂量MPA类药物的女性肾移植受体体内MPA的血药浓度明显高于男性。有研究表明雌激素水平降低的围绝经期（年龄＞45岁）女性受体，其MPA血药浓度低于年轻（年龄＜45岁）女性受体。
　　临床应用MPA类免疫抑制剂抑制机体对移植物的排斥反应，一般情况下采用固定剂量，欧美国家推荐的MMF标准剂量为1.0 g（每日2次）。国内各移植中心所采用的MMF标准剂量不同，一般介于0.5～1.0 g（每日2次），我中心采用的MMF标准剂量为0.75 g（每日2次）。由于白种人与黄种人体质的不同，国内推荐的标准剂量普遍低于欧美国家，但仍能取得较好的MPA血浆暴露量。
　　固定剂量下，由于患者的个体差异，部分患者的MPA血药谷浓度不在国际上推荐的1.0～3.5 μg/mL范围内。以我中心选取的115例受体服药后血药谷浓度为例，S1组MPA血药谷浓度＜1.0 μg/mL者的数量多于S2组，尤其是服药后1、2周，达到44%、20%，而S2组MPA血药谷浓度＞3.5 μg/mL者的数量多于S1组，波动在30%～78%，且随时间呈递增趋势。由此可见，长期固定剂量下，受体MPA血药浓度并不能维持在国际推荐的血药浓度范围内，这种情况下不良事件发生率将增加。MPA血药谷浓度长期＜1.0 μg/mL，急性排斥反应发生率增加，严重者将导致移植物失活； MPA血药谷浓度长期＞3.5 μg/mL将大大增加药物不良反应，如胃肠道紊乱（特别是腹泻）、各种机会性感染（肺部感染尤为凶险）及造血系统抑制，严重者将危及患者生命。
　　研究者认为，服药后早期（1周）根据性别对MPA血药浓度的影响，可以适当降低＜45岁女性受体MPA类药物的用药剂量，尤其是伴有术后感染患者，可将MMF剂量降至1.5 g/d，甚至降至1.0 g/d； 适当增加男性患者的用药剂量，尤其是疑似急性排斥反应患者，可将MMF剂量增至1.75 g/d，甚至2.0 g/d，以保证患者早期MPA血药浓度控制在国际推荐的血药浓度范围内。后期血药浓度稳定后可以通过对MPA血药浓度监测来调整用药剂量。
　　大量数据表明MPA血药浓度监测非常有必要。然而，实际操作中，由于出院患者进行门诊随访时限不确定，血药浓度监测比较困难，而明确性别对MPA血药浓度影响的预测作用可适当延长血药浓度监测的周期，提高患者门诊随访的依从性。
　　综上所述，性别（雌激素）通过影响MPA代谢酶UGT的活性，从而影响MPA血药浓度。临床上对于女性患者，在随访、监测血药浓度、调整免疫抑制剂的剂量时，应考虑到雌激素水平对于MPA血药浓度的影响。


本文摘自《性别对肾移植受体霉酚酸血药浓度影响的临床分析》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：曾维胜，李珍，宋秘，张长升，祝敏，曾云俊
作者单位：昆明医科大学第一附属医院器官移植中心
原文来源：《器官移植》 2018年9月 第9卷第5期。