浅谈实体器官移植后水痘-带状疱疹病毒感染

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浅谈实体器官移植后水痘-带状疱疹病毒感染
作者：魏伟，明英姿
作者单位：中南大学湘雅三医院器官移植中心
来源：《器官移植》 2018年9月 第9卷第5期
   
　　水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV），隶属于疱疹病毒科，人是VZV感染的唯一宿主。VZV病毒的核心是由70个基因所构成的线性双链DNA，长度约为125 000 bp。该基因分别由长序列（长度约为105 000 bp），短序列（长度约为5 232 bp）、内部重复序列、末端重复序列组成。当VZV感染人体后，这些基因分别顺序表达早期非结构蛋白、早期非结构蛋白酶和晚期结构蛋白，由晚期结构蛋白形成围绕VZV病毒DNA的核衣壳、病毒外膜及含脂质的包膜，包膜表面富含多种糖蛋白，糖蛋白可在VZV感染宿主时发挥重要作用，参与宿主的免疫应答。
　　当VZV感染宿主细胞后，其在细胞核内进行复制。在宿主细胞核内，VZV病毒DNA与核衣壳融合并以出芽的方式离开内层核膜，于核周间隙完成初级折叠，形成初级病毒体。随后，初级病毒体与细胞核膜融合，衣壳蛋白被释放入细胞质，于反面高尔基网中再次折叠，与细胞质膜融合后形成成熟的病毒体并释放入外周环境中。初次感染病原体后，VZV可由皮肤或T淋巴细胞通过逆向轴突运输至感觉神经的神经节并潜伏，在一定条件下，VZV再次活化，于感觉神经的神经节经顺向轴突运输至皮肤并产生带状疱疹的症状，其特点为受该神经支配的皮肤区域出现疱疹。


1　VZV感染的流行病学特点及其发病风险因素


　　VZV在正常人群中的感染极为普遍，其发病往往呈亚临床、自限性，且在初次感染后，正常人体内能够获得其持久性免疫力。VZV的主要传播途径为接触及呼吸道传播。其发病与温度、气候、湿度、人口密度、社会因素等密切相关。研究显示，温带气候条件下，90%以上的人群在成年之前就已感染VZV，而在热带气候条件下，成年人群的易感性较未成年人群高。在水痘疫苗应用于临床之后，88%～98%的感染得到了有效的预防。
　　对于器官移植受体而言，VZV的发病既可能是初次感染，也存在潜伏性的病毒再次活化的可能，但通常以后者为主。与正常人群不同，实体器官移植术后受体感染VZV后，其体内往往并未获得持久性免疫力，同一受体在器官移植后的不同时间段可反复多次发作。研究显示器官移植术后受体VZV感染中，初次感染仅占2%～4%。
　　VZV感染的发病风险因素主要为移植术前VZV血清反应阴性的移植受体以及受体在移植术后与VZV感染者的密切接触病史。器官移植后VZV的再次活化，是由于应用免疫抑制剂后引起VZV介导的细胞免疫反应的降低或丧失，其发生率与移植物类型、免疫抑制剂的使用、是否行预防性抗病毒治疗有关。在不同移植物类型中，其发生率依次为肺移植（5.5%）、心脏移植（4.0%）、肾移植（2.4%）、肝移植（1.8%）。
　　对于器官移植后VZV感染的独立风险因素，目前尚无明确定论。男性、＞60岁的老年患者、移植术前VZV感染病史、使用免疫抑制方案、具有急性排斥反应治疗病史的受体，移植术后VZV的感染率均有显著提高，且随着术后时间的推移，受体的VZV感染率也有明显提高。


2　器官移植后VZV感染的临床表现


　　器官移植后VZV感染的临床表现以水痘-带状疱疹为主，而对移植物功能的影响较小。VZV感染通常不会导致移植物功能丢失，其致死性病例常见于感染后进一步导致的内脏病变。
　　器官移植后VZV初次感染表现为弥漫性的水痘，可分布于头面部、躯干、四肢等处，但往往是从面部开始并逐渐向躯干、四肢蔓延。水痘也可出现在结膜、口鼻部及会阴部黏膜等部位。而器官移植后VZV再次活化则表现为皮肤单边性沿神经分布的囊泡，并伴有疼痛，其他不典型症状包括全身不适、发热、头痛、食欲下降等。这些症状可于出疹前后单独或伴随出现，因此会对临床诊断产生干扰。
　　目前也有少量VZV感染并发症相关的致死性病例的报道。器官移植后VZV感染的并发症有多重病原微生物感染、VZV病毒血症导致的内脏感染（包括肝炎、肺炎、脑炎、血管性病变等）。
　　VZV肝炎常见于造血干细胞移植后受体，在实体器官移植后受体中较少见，其特点为移植后突发的肝、肾功能异常，可伴有全身皮肤的水痘-带状疱疹，各类型肝炎病毒为阴性，血清VZV载量明显升高，肝穿刺活组织检查（活检）可见肝脏实质的广泛坏死。
　　VZV肺炎常见于实体器官移植术后受体，其起病类似于流感病毒感染，可伴有皮肤的带状疱疹，同时血清VZV载量升高，肺穿刺活检常见肺水肿及广泛肺泡出血，伴单核细胞浸润，细胞核内可见VZV病毒包涵体。


3　器官移植后VZV感染的诊断


　　VZV感染的诊断可依据其特征性临床表现以及接触暴露病史，对于仅依靠临床表现不能明确诊断及临床表现不典型的患者，需进行相关的实验室检测。
　　目前可用的实验室检测方法有直接抗体荧光检测、VZV病毒聚合酶链反应（PCR）检测、Tzanck涂片检查等，各种检测方法的优、缺点详见表1。
　　对于疑似侵及内脏的VZV感染，活检能够明确是否存在内脏性病变及其类型。
　　需要指出的是，VZV感染的血清学检测并不适用于诊断器官移植术后的VZV感染，因为其在免疫状态低下的人群中，并无特异性。但是在器官移植术前，可应用血清学检测移植受体的既往感染状态，对于术后针对性抗病毒预防有指导性作用。


4　器官移植后VZV感染的治疗及预防


　　目前尚无统一的器官移植后VZV感染的治疗方案。
　　VZV具有较高的传染性，因此需要立即采取隔离措施，早期治疗能有效降低感染相关并发症的发生率。当疱疹程度较轻，范围局限时，VZV感染的受体可进行抗病毒治疗，一般以阿昔洛韦或伐昔洛韦口服治疗，疗程需持续至疱疹结痂后。当疱疹侵犯程度较重，范围宽或侵及眼睑、面部神经等重要区域时，则需静脉抗病毒治疗，其疗程需至少持续1周，范围较广的或侵及中枢神经系统的感染则需更长疗程。皮损结痂且病情稳定后，静脉抗病毒治疗可逐渐过渡至口服抗病毒治疗。对于阿昔洛韦治疗效果不佳的器官移植受体，膦甲酸钠或西多福韦也具有一定的效果。
　　Martin-Gandul等研究发现，器官移植术后的预防性抗病毒治疗能够有效降低受体的VZV感染率，与器官移植术后常规监测病毒，出现病毒活化后再行抗病毒治疗比较，预防性抗病毒治疗具有更好的防治效果。因此，对于器官移植术后未行预防性抗病毒治疗的情况下，需预防性治疗VZV感染。
　　VZV减毒活疫苗能够降低器官移植术后受体的VZV感染率，但其具有生物学活性，在器官移植术后免疫力低下的人群中仍可能引起复发和传播，因此移植术后使用VZV减毒活疫苗具有一定的风险。但在器官移植术前应用VZV减毒活疫苗，患者血清中VZV抗体能显著提升，从而可达到预防术后VZV感染的目的。目前VZV减毒活疫苗尚未在国内应用，但其可能会成为未来防治VZV的趋势。


5　小结


　　VZV感染在器官移植术后并不少见，以潜伏感染后病毒的再次活化为主，其传染性强，应当引起移植科医师的重视。器官移植后的VZV感染与患者既往感染病史、移植术后使用免疫抑制剂、移植后排斥反应等有关，是多重因素共同作用的结果，术后早期预防性抗病毒治疗能够有效降低VZV的感染率。


参考文献 略