免疫抑制剂对肾移植患者母乳喂养影响的研究进展

大光

免疫抑制剂对肾移植患者母乳喂养影响的研究进展
作者：张霞1、万晶晶2、刘瑞红1
作者单位：1.中南大学湘雅护理学院；2.中南大学湘雅三医院手术室
来源：《护理学杂志》 2018年9月 第33卷第17期


　　据不完全统计，肾移植患者中生育期及未成年女性约占1/6，这部分人群将来会有潜在生育需求，肾移植是恢复终末期肾脏病患者生育功能的有效方法之一。自1963年全球第1例肾移植术后成功生育的病例报道后，越来越多的肾移植患者妊娠获得活产结局。迄今为止，全球约有17 000名移植受者所生子女。但肾移植术后妊娠属于高风险妊娠，患者出现妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎儿宫内发育迟缓、早产等产科及儿科不良结局的概率增加。因此，肾移植术后妊娠应慎重，需要全面的评估和多学科的合作指导。
　　肾移植患者产后随之而来的问题就是新生儿喂养方式的选择。母乳是新生儿最天然的食品，而肾移植患者需要长期使用免疫抑制剂来抵抗排斥反应。传统观念认为，为了避免婴儿不必要地与免疫抑制剂接触，移植术后产妇不宜哺乳。但越来越多的研究显示，在母乳中检测到一定剂量的药物并不意味着对新生儿一定有害，使用免疫抑制剂不一定是母乳喂养的禁忌证。笔者综述国内外肾移植术后患者母乳喂养的意义、现状以及常用免疫抑制剂对母乳喂养的影响，为肾移植术后有哺乳意愿的产妇及移植科或产科医护人员实施肾移植术后母乳喂养指导提供参考。


1 肾移植患者进行母乳喂养的意义


　　母乳喂养对婴儿及产妇的益处已被世界公认，提高母乳喂养率已成为全球关注的公共卫生问题。美国儿科学会及WHO推荐6个月的纯母乳喂养，在添加辅食的基础上继续母乳喂养1年或以上。母乳能为婴儿提供所需的全部营养及免疫物质，易于消化吸收，还能降低婴儿呼吸系统、消化系统等疾病的患病率，促进新生儿神经系统发育，改善儿童的认知发育。肾移植术后妊娠早产的发生率较高，据国内单中心回顾报道早产率为50%，国外报道早产率在45.6%～56.6%，约一半的女性肾移植受者的子代为早产儿。而对于早产儿和低出生体重儿，母乳喂养的意义更是大于其基本的营养价值本身。母乳喂养可减少早产儿坏死性小肠结肠炎、败血症等疾病的发生率，促进早产儿神经系统发育。母乳喂养在降低早产儿病死率、改善子代长期结局上具有重要意义。


2 肾移植患者产后母乳喂养的现状


　　尽管肾移植患者产后是否适合进行母乳喂养尚无定论，但国外已陆续有肾移植患者在免疫抑制剂，包括环孢素、他克莫司、硫唑嘌呤等药物的治疗下进行母乳喂养的案例报道。有文献显示，截至2010年，已有104例使用钙调神经磷酸酶抑制剂的器官移植术后患者产后对132名婴儿进行了几天至2年不等的母乳喂养。据美国国家移植妊娠登记处（NTPR）数据显示，器官移植术后患者母乳喂养率从1994年的6%上升至2012年的36%，较高的早产率使子代多为早产儿及低出生体重儿，这是促进移植术后患者进行母乳喂养的重要原因之一。目前器官移植患者产后对子代进行母乳喂养越来越受到关注。
　　国内外肾移植术后母乳喂养现状差异较大。因缺乏多中心大样本的循证医学证据，国内大多数专家对肾移植术后母乳喂养持保守态度，为避免婴儿免疫抑制剂的暴露，建议肾移植术后患者产后进行人工喂养。国内肾移植患者产后的案例报道、单中心或多中心的回顾报道中也均选择人工喂养。


3 常用免疫抑制剂对肾移植患者母乳喂养的影响


　　Ito提出服用特殊药物时进行母乳喂养的两个关键问题，其一：药物分泌到母乳中的剂量多少以及新生儿吸收的药量多少；其二：暴露于该剂量的母乳中，对新生儿将造成什么影响。药物分泌到乳汁的剂量取决于药物代谢动力学因素，如药物的蛋白结合率、药物相对分子质量、脂溶性、半衰期，乳药/血药比及乳汁pH值等。同时，乳汁中药物对婴儿的安全性取决于药物通过乳汁进入婴儿消化系统后的吸收情况。半衰期长的药物更容易聚集在母乳中，口服生物利用度高的药物更容易被婴儿吸收。美国国家医学图书馆旗下的药物与哺乳数据库（LACTMED Database，Drugs and Lactation Database）收录了部分药物和一些可能有母乳暴露的化学物质的相关信息，主要包括药物的使用总结、药物的水平（包括乳母乳汁和乳儿血清或尿中的浓度）、对乳儿的影响、对哺乳的影响、替代药物和其他基础信息，可为临床医生对患者哺乳期间用药提供参考。国际上已有使用特殊药物的产妇进行母乳喂养的相关指南，如镇痛药、麻醉剂、抗抑郁抗精神病药物等，但暂未见有服用免疫抑制剂进行母乳喂养的相关指南发布。
　　肾移植患者需长期服用免疫抑制剂来抵抗排斥反应，目前临床上常用的免疫抑制剂根据其类型、作用机制可分为以下几类：肾上腺皮质激素，如甲泼尼龙、泼尼松、地塞米松等；钙调神经磷酸酶抑制剂，如环孢素A、他克莫司；抗代谢药物，如吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤；西罗莫司靶蛋白（mTOR）抑制药，如依维莫司、西罗莫司等；生物制剂，如巴利昔单抗、达利珠单抗。免疫抑制药物大多具有明显的不良反应，主要是骨髓抑制，肝、肾毒性等，多数药物在乳汁中的分泌情况及其对婴儿的影响还不十分清楚。由于生物制剂主要用于肾移植术后早期（移植后几天至几个月内）急性排斥反应的预防和治疗，而国外文献建议肾移植术后妊娠应在移植1～2年后受孕，因此一般不存在妊娠或哺乳期应用生物制剂的情况，本研究将其他类型药物对肾移植术后患者母乳喂养的影响分述如下。


　　3.1 糖皮质激素　
　　糖皮质激素是肾移植术后患者最常用的药物，器官移植患者一般服用剂量为5～10mg/d。研究发现，它可以通过母乳排泄，但在母乳中的含量较低，甚至低于新生儿内源性皮质激素浓度的10%，并不足以影响新生儿生长发育。美国儿科协会认为服用泼尼松的母亲进行母乳喂养是安全的。


　　3.2 环孢素A
　　环孢素A可以通过母乳排泄。Moretti等报道5例服用环孢素A进行母乳喂养的案例，其中4名新生儿的环孢素A水平低于检出值（25μg/L）；1名新生儿在出生后1个月内的2次检测中血药浓度分别为131μg/L和117μg/L，相当于母亲血药浓度的70%和50%，医生随即建议停止母乳喂养，在儿童18个月时，其生长发育与同龄儿童无异。
　　Osadchy等的案例报道显示，1例肾移植术后患者服用环孢素A 175mg/d，服药1h后血药浓度为49μg/L，服药2h后母乳中的药物浓度为46μg/L，但母乳喂养的新生儿血液中未检测到该药物（＜10μg/L），认为新生儿从母乳中吸收的药物很少，甚至忽略不计。
　　Nulman等研究显示，服用环孢素A的肾移植女性受者子代接受母乳喂养组与未接受母乳喂养组的智力情况并无统计学差异。


　3.3 他克莫司
　　Gardiner等报道的案例中，1例29岁的女性患者服用他克莫司4 mg/d及一些其他与移植相关的药物，其婴儿3个月大，纯母乳喂养，健康状态良好。此案例中他克莫司在乳汁和血液中的含量比是0.23，乳汁中的平均药物浓度为1.8μg/L，婴儿的吸收量约为母亲用药剂量的0.5%。
　　Bramham等对14例在孕期及哺乳期服用他克莫司的母亲及其15名子代进行研究，从母体血药浓度、乳汁中的药物浓度及脐带血药浓度等方面，比较12名母乳喂养的新生儿及3名人工喂养的新生儿发现，他们的血药浓度没有统计学差异，母乳喂养组新生儿最多从母乳中吸收母体0.23%的他克莫司，这个剂量对新生儿的影响可以忽略不计；研究者建议有哺乳意愿的患者，不应限制其母乳喂养，但最好能对新生儿进行良好的监测。Zheng等的研究也得出相似的结论。
　　Gouraud等报道6例选择母乳喂养的肾移植女性受者，哺乳期平均持续时间为3个月（1.5～6个月），哺乳期服用他克莫司的平均剂量为9.6 mg/d（4.5～15.0mg/d），6名婴儿平均随访时间为8.5个月（2～30个月），均没有发现与他克莫司治疗相关的不良反应，认为肾移植女性受者在服用他克莫司期间进行母乳喂养应该是安全的。


　　3.4 硫唑嘌呤
　　6-巯基嘌呤是硫唑嘌呤的代谢物，Sau等监测产后28d的30份母乳样品，其中1份样品在服药3h及6h后测得6-巯基嘌呤分别为1.2μg/L和7.6μg/L，剩下29份中均未检测到6-巯基嘌呤。
　　Christensen等研究发现，服药后4h内硫唑嘌呤就会分泌到乳汁中，但暴露于新生儿的最大药物浓度低于0.008 mg/（kg·d），相当于母亲剂量的1%。
　　Angelberger等通过对23例炎症性肠病女性患者及30名婴儿进行长达3.3年的随访研究显示，服用硫唑嘌呤的患者进行母乳喂养并不会增加新生儿感染风险，可以考虑进行母乳喂养，但建议母亲在服药后4h使用吸奶器弃去一部分母乳，以减少胎儿对硫唑嘌呤的吸收。


　　3.5 吗替麦考酚酯
　　研究证明，吗替麦考酚酯会导致孕早期流产以及胎儿各个器官的畸形，最主要的有外耳廓畸形，包括小耳畸形及无耳畸形；面部畸形，包括唇裂及腭裂；视觉异常，包括虹膜及脉络膜视网膜的缺损甚至小眼及无眼畸形；心天性心脏病、四肢末梢异常、食管、脊柱、肾脏等器官与组织异常较少见。Ang等报道的案例中，1例未生产过的妇女在妊娠的前5周服用吗替麦考酚酯治疗复发多形红斑，妊娠第7周时自然流产；在其第2次妊娠第7周时，使用吗替麦考酚酯4d，新生儿发生双侧小耳畸形、外耳道缺失等畸形，说明吗替麦考酚酯的胚胎毒性可能与服药剂量、服药时机及时间有关。目前吗替麦考酚酯导致的畸胎病越来越受到关注，国内外对吗替麦考酚酯使用的风险评估及缓解措施的研究还不充足。国外文献均建议禁止孕妇使用吗替麦考酚酯，通常在妊娠前需停药6周。
　　使用吗替麦考酚酯期间进行哺乳临床资料更是少见。由于数据缺乏，母乳中吗替麦考酚酯对新生儿的危害尚未可知。


　　3.6 mTOR抑制药
　　目前mTOR对母乳喂养的影响研究相对有限，其特殊的抗恶性增生作用对胎儿及新生儿是否有影响还没有定论。国外文献建议，服用mTOR药物的患者需在妊娠前6周停药，且服用mTOR抑制药的产妇不宜进行母乳喂养。


4 小结


　　母乳喂养对新生儿特别是早产儿的益处已被充分证明。对女性肾移植术后患者如何权衡母乳喂养的好处以及免疫抑制剂对新生儿的潜在影响，是国内外关注的重点。目前普遍认为使用糖皮质激素较为安全，而环孢素A、他克莫司、硫唑嘌呤的使用尚存在争议，国外有专家建议使用环孢素A、他克莫司、硫唑嘌呤的患者有哺乳意愿时，可不限制母乳喂养，但要对患者及新生儿进行严密监测，国内外一致认为吗替麦考酚酯存在严重胚胎毒性，mTOR抑制药在哺乳期应用的相关研究缺乏，哺乳期应禁止使用。
　　联合用药原则是器官移植后应用免疫抑制剂抗排斥反应的共识，国内外在联合用药下的母乳喂养策略方面的研究都相对缺乏，此外，药物使用相关指南、药物不良反应的缓解措施、药物使用期间母亲与子代的监测、子代的长期随访研究都是还需探索的方向。国内专家对肾移植术后母乳喂养的意见较为保守，考虑到对患者及新生儿的安全，可先从动物实验开始。另外，国内肾移植术后妊娠和哺乳的数据来源多为单中心案例报道，缺乏系统性，不利于长效机制的研究。我国尚没有一个完善的移植妊娠登记系统，一定程度上阻碍了国内对移植术后患者妊娠及哺乳相关研究的发展。肾移植术后妊娠及哺乳期间，需要产科、移植科、儿科等多学科合作，以更好地保证孕母及新生儿的安全。


参考文献 略