慢性肾脏病的早期诊断和综合管理

大光

一、慢性肾脏病慢性肾脏病（CKD）生化指标变化


　　CKD起病隐匿，已成为全球性的公共卫生问题。CKD的早期诊断可打破这一现状，是近年来肾脏病学界共同关注的重点。肾脏参与机体内多个系统的调节，可导致多个系统的紊乱，如泌尿系统、血液系统、内分泌系统、循环系统等。在慢性肾脏病发生发展进程的各个阶段，诸多生化指标会发生变化，需要我们的关注，例如直接反映肾脏损伤情况的尿蛋白、血肌酐，反映并发/合并疾病情况的糖化血红蛋白、血压、血脂、血红蛋白，但仍有一些十分重要的生化指标容易被忽视：
　　①骨源性碱性磷酸酶（BALP）
　　BALP是碱性磷酸酶同工酶中的一个亚型，与骨转运直接相关，且不受肾功能影响，较PTH更能准确评估CKD患者骨转运状态。CKD患者血钙水平下降，甲状旁腺激素（PTH）分泌增多，BALP随之增多。提示可用于判断CKD患者体内钙状况，反映骨转运状态，对判断CKD患者骨代谢情况具有参考价值。
　　②血磷
　　在CKD1-3期，血磷升高可促进PTH分泌增加，从而促进尿磷排泄，以保持血磷的平衡。因此临床常见此期患者血磷处于正常范围，而PTH已有所升高。在CKD4-5期，由于钙磷代谢失偿，则出现明显的高磷血症。大量证据表明，长期高磷血症不但是CKD患者疾病进展的独立危险因素，也是CKD患者（包括透析患者）发生全因和心血管死亡的独立危险因素。
　　③血钙
　　机体校正血清总钙正常范围是2.1-2.5mmol/L，CKD患者血钙波动较正常人群大，此外，血钙只占体内总钙1%左右，大部分钙沉积在骨中。高钙血症是促进血管钙化发生发展的重要因素。2017年KIDGO指南和2019年中国指南均推荐CKDG3a至G5D期避免高钙血症的发生以降低血管钙化风险，需要磷结合剂治疗的CKD G3a至G5D期患者，建议限制含钙磷结合剂的使用。
　　④血清1,25（OH）2VitD3
　　随着肾功能逐渐下降，1-α羟化酶分泌减少，维生素D转化为有活性的1,25（OH）2VitD3减少，甲状旁腺细胞膜上的VDR数目下降使甲状旁腺对血清1,25（OH）2VitD3的抑制作用不敏感，PTH生成增多。1,25（OH）2VitD3和PTH可相互调节，PTH能促进肾脏生成1,25（OH）2VitD3，而1,25（OH）2VitD3生成后又通过作用在甲状旁腺细胞上的VDR反馈抑制PTH的合成和分泌。
　　⑤甲状旁腺激素（PTH）
　　PTH是甲状旁腺主细胞合成和分泌的单链多肽，主要作用于骨骼及肾脏。Levin等研究显示，GFR＜60ml/min，患者即使血浆中钙、磷水平仍处于正常范围，PTH分泌已开始增加。

二、CKD常见并发症与合并症


  CKD患者常伴有一种或多种合并症（高血压、糖尿病等），且易并发多种疾病[（慢性肾脏病矿物质和骨异常（CKD-MBD），心血管疾病等）]，累及多个器官，加速CKD进展。因此对CKD的危险因素综合管理，科学应对，可延缓CKD进展，提高患者生活质量。
  （1）CKD常见并发症
　　CKD-MBD
　　肾脏不仅是一个排泄器官，而且是参与矿物质代谢调节的重要器官。肾功能受损后，CKD-MBD是CKD的常见并发症，患者的血磷、血钙和PTH水平出现不同程度的异常，这与患者心血管疾病的发生发展及致残、致死率等不良预后显著相关。因此，管控CKD患者钙磷代谢与PTH水平对改善患者的长期预后至关重要。
　　治疗指南建议：「3D」原则（控制饮食、合理使用磷结合剂、充分透析）控制血磷，血磷水平控制在0.87-1.45mmol/L；合理使用维生素D类似物、拟钙剂等。尽量维持钙、磷、PTH的综合达标。
　　心血管疾病（CVD）
　　CKD患者是CVD的高危人群，GFR每降低10ml/min·1.73㎡，CVD的危险增加5%；血清肌酐每增加0.1mg/dL，CVD的危险增加4%，且CVD是影响CKD预后的最重要因素，也是导致CKD患者死亡的首位原因，约占CKD患者总体死亡率44%-51%。CVD在CKD1期已出现，患病率随CKD的进展而升高，至维持性透析时达高峰。
　　CKD血管内皮损伤、血管钙化、炎症反应等改变是CVD发生发展的重要因素，纠正钙磷代谢紊乱、纠正贫血、改善血脂等基础治疗，对CVD的预防至关重要。
　　（2）CKD常见合并症
　　CKD合并高血压
　　Hanratty等学者对52-69岁高血压患者（N=43305）平均44个月的随访研究显示：收缩压较基线每增加10mmHg，肾小球滤过率每年下降率增加0.2ml/min·1.73㎡（P＜0.01）,发生慢性肾脏病的风险增加6%（P＜0.01）。《中国肾性高血压管理指南》显示，早在CKD1期就有44.2%的CKD患者伴有高血压，至CKD4期已高达86.1%。随着肾功能下降，高血压的患病率逐渐升高。因此控制血压，可以降低CKD发生风险以及延缓CKD进展。相关指南也建议：
　　①尿白蛋白＜30mg/24h的CKD患者控制血压≤140/90mmHg；
　　②尿白蛋白≥30mg/24h的CKD患者控制血压≤130/80mmHg。
　　CKD患者可通过非药物干预和药物治疗控制血压。非药物干预手段包括：低盐饮食（钠盐摄入5-6g/天）、控制体重（BMI20-24kg/㎡）、适当运动（身体耐受条件下运动5次/周，每次不低于30min）、饮食多样、限制饮酒或戒酒、戒烟、调整心理状态。降压药物方案需根据患者个体情况制定。
　　CKD合并糖尿病
　　NHNES研究调查美国2009-2014年共15675例受试者，发现CKD合并糖尿病患者的患病率为25%，远高于非糖尿病人群的5.3%，并且大约24%的CKD由糖尿病引起。由此可见，糖尿病人群是CKD的高危人群，是早期需重点筛查的对象。
　　ADVANCE研究纳入了11140例2型糖尿病患者，ADVANCE-ON研究对该研究继续随访9.9年。结果发现：对比标准控糖，随访9.9年后发现强化控糖组进展至肾病终末期风险显著降低了45%（P＜0.01）；此外与CKD3期以后才开始控糖的患者相比，CKD1期或者2期尽早控糖的患者进展至肾病终末期的风险显著降低（-11%vs.-66%，P=0.04）。对于合并糖尿病的CKD患者，尽早干预血糖可大幅减少疾病进展风险，并且强化控糖较标准控糖更为有效。


三、CKD综合管理


　　CKD不同阶段管理上有所不同。对于高龄、高血压、糖尿病等患者，有必要定期开展CKD早期筛查，一旦发现就应尽快开始定期监测和合理管理。
　　对于已经确诊的CKD患者，需要根据CKD分期决定干预模式：
　　①对于CKDG1-3a期主要管理目标是早期诊断和规律监测，尤其应注意对血压、血糖、脂代谢紊乱和肥胖等危险因素的监控，并调整饮食与生活方式。
　　②对进展至CKDG3b-5ND的患者则以延缓肾功能进展、评估和处理并发症及合并症为主；重视CKD-MBD及CVD发生风险，定期检测钙、磷、PTH指标变化，评估血管钙化，遵从医嘱，科学管理。
　　KDIGO指南建议为进展性CKD患者提供多学科医疗管理模式。最后，CKD的综合管理是一个漫长的过程，有必要根据患者自身情况，决定管理措施。


　　总结：慢性肾脏病发病率高、隐匿性强，对于高血压、糖尿病、肥胖、急性肾损伤、尿路梗阻等高危患者，建议早期筛查与诊断。对确诊CKD的患者，综合管理，努力延长进入透析的时间，提高CKD患者生命的质量。


摘自《慢性肾脏病——早期诊断，综合管理》（来源：肾内时间 2020年3月23日）