拍砖肾移植受者无症状性高尿酸血症

大光

　　一、《中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南(2017版)》提出：
　　肾移植受者使用预防和治疗痛风的药物可能存在风险，故需有经验的医师对可能遇到的问题进行指导。但无需对肾移植受者的无症状性高尿酸血症进行治疗。
　　非透析慢性肾脏病高尿酸血症无痛风患者在非药物治疗3个月后血尿酸≥420μmol/L时可给予降尿酸药物治疗。
　　（中国医师协会肾脏内科医师分会.中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南(2017版)[J].中华医学杂志,2017,97(25):1927-1936.）


　　二、《中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症诊治专家共识》（2017）提出：
　　慢性肾脏病患者高尿酸血症的降尿酸治疗，建议根据患者的伴随症状、合并症、并发症、肾功能情况和尿酸水平合理实施。对于无症状的伴有高尿酸血症的慢性肾脏病患者，男性血尿酸＞420μmol/L，女性血尿酸＞360μmol/L，建议降尿酸治疗。目前，对于无症状的伴有高尿酸血症的慢性肾脏病患者，降尿酸的起始治疗阈值仍有争议，需要未来的进一步研究来确定。对于降尿酸治疗对肾脏的益处也需要更多高质量、大样本的随机对照试验来证实。
　　（中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症诊治专家共识[J].临床医学研究与实践,2017,2(24):201.）


　　三、《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》（2017）提出：
　　对于无相关临床表现的高尿酸血症，血尿酸＞540μmol/L开始启动药物治疗。治疗目标是血尿酸＜420μmol/L，不论哪种情况，不建议血尿酸水平长期降至180μmol/L以下。
　　（高尿酸血症相关疾病诊疗多学科共识专家组.中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识[J].中华内科杂志,2017,56(3):235-248.）


　　四、《中国肾移植术后高尿酸血症诊疗技术规范(2019版)》没有涉及“无症状高尿酸血症”，该规范提出：
　　肾移植术后高尿酸血症患者的估算肾小球滤过率明显要低于尿酸正常的受者，而且血清肌酐也明显升高。肾移植术后高尿酸血症患者的慢性移植肾肾病和移植物失功的风险增加。如果移植后1年内血尿酸＞480μmol/L，高尿酸血症可导致慢性移植肾肾病并显著降低移植肾长期存活率。
　　肾移植术后高尿酸血症的干预治疗切点：血尿酸（男性）＞420μmol/L，（女性）＞360μmol/L。对于高尿酸血症合并心血管危险因素和心血管疾病者，应同时进行生活指导及药物降尿酸治疗，使血尿酸长期控制在＜360μmol/L。
　　（石炳毅,贾晓伟,李宁.中国肾移植术后高尿酸血症诊疗技术规范(2019版)[J].器官移植,2019,10(01):10-15.）


　　五、《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》对高尿酸血症定义不分性别，无论男性还是女性，非同日2次血尿酸水平超过420μmol/L为诊断标准。
　　对于无症状高尿酸血症患者，该指南建议：无症状高尿酸血症患者出现下列情况时起始降尿酸药物治疗：血尿酸水平≥540μmol/L（2B）或血尿酸水平≥480μmol/L且有下列合并症之一：高血压、脂代谢异常、糖尿病、肥胖、脑卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性肾石病、肾功能损害（≥CKD2期）（2B）。
　　无症状高尿酸血症患者的治疗目标：无合并症者，建议血尿酸控制在＜420μmol/L；伴合并症时，建议控制在＜360μmol/L（2C）。
　　此外，这个新指南还首次提出了“亚临床痛风”的概念，反映了无症状高尿酸血症与痛风的界限渐趋模糊，强调无症状高尿酸血症阶段干预的重要性，尤其突出了疾病管理应该是一个连续的过程，需要长期甚至是终生监测与管理的理念。
　　（中华医学会内分泌学分会. 中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019), 中华内分泌代谢杂志.2020,36(1).1-12）


　　六、台湾痛风与高尿酸血症多学科专家共识：
　　对于单纯性高尿酸血症患者，不建议应用降尿酸药物治疗，仅推荐生活方式干预：增加体力运动、多饮水、调整饮食结构、减轻体重、戒酒、避免使用升高尿酸的药物（如利尿剂等）、筛查并纠正导致尿酸升高的继发性因素。
　　（原文参见：management of gout and hyperuricemia multidisciplinary consensusin taiwan.[2018][int j rheum dis][10.11111756-185x.13266]）。


　　七、由来自欧洲、南美洲及大洋洲共14个国家的474位风湿病专家组成的专家委员会制定的痛风诊疗专家共识指出：
　　对于无症状性高尿酸血症患者不推荐使用降尿酸药物预防痛风性关节炎、肾病或心血管事件（Pharmacological treatment of asymptomatic hyperuricaemia is notrecommended to prevent gouty arthritis, renal disease or CV events. ）。
　　（原文参见：Multinational evidence-based recommendations for the diagnosisand management of gout: integrating systematic literature review and expertopinion of a broad panel of rheumatologists in the 3e initiative. (http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-203325)


　　八、英国风湿病协会制定的痛风管理指南指出：
　　不推荐对无症状性高尿酸血症进行药物治疗（It is not recommended that asymptomatichyperuricaemia is treated）。
　　（原文参见：The British Society for Rheumatology Guideline for theManagement of Gout. https://doi.org/10.1093/rheumatology/kex156）


　　九、美国风湿病学会痛风治疗指南认为：
　　由于缺乏证据，本指南未涉及无症状性高尿酸血症的药物治疗（We did not address pharmacologic management of asymptomatichyperuricemia due to a paucity of prospective, randomized, controlled humanresearch trials in that area）。  
　　（原文参见：https://doi.org/10.1002/acr.21772 ）


　　十、2020年糖尿病&内分泌综合学会（IDEA）无症状高尿酸血症的管理共识建议：
　　对于肾功能正常（eGFR≥90ml/min/1.73m^2）的无症状高尿酸血症患者，当血尿酸≥9mg/dl（535.5μmol/L）时，别嘌醇作为一线用药。低剂量起始，50-100mg/d，并且缓慢增加到目标水平。在使用前尽量进行基因检测，对于HLA-B*58:01基因阳性者不宜使用别嘌醇。
　　该共识认为：相关研究显示，对于无症状性高尿酸血症患者，降低其尿酸水平有助于延迟慢性肾脏疾病的进展。建议：对于血尿酸＞6.8mg/dl（404.6μmol/L）的3期和4期慢性肾病患者，或者存在肾结石的患者应该开始降尿酸治疗。对于慢性肾病患者建议将非布司他作为其一线用药选择，一方面是肾病患者需要调整药物剂量，这类药物更方便，另外，别嘌呤可出现严重的过敏反应。一般以40mg/d作为起始剂量，缓慢增加到达标剂量。对于慢性肾病患者开始使用非布司他时需要谨慎，因为慢性肾病患者通常与心血管疾病相关。
　　对于无症状高尿酸血症患者的明确治疗目标尚不清楚，但不建议尿酸水平低于3mg/dl（178.5μmol/L）。
　　（Rahul Valsaraj, Awadhesh Kumar Singh, Kalyan Kumar Gangopadhyay, et al. Management of asymptomatic hyperuricemia: Integrated Diabetes & Endocrine Academy (IDEA) consensus statement[J]. Diabetes Metab Syndr. 2020 Jan 17;14(2):93-100.）


　　十一、专家观点（河北省人民医院 郭艺芳）：
　　关于无症状性高尿酸血症的处理原则，首先要澄清的一个问题是如何正确对待流行病学研究结果与临床治疗决策的制定。
　　一般来讲，流行病学研究所见只能为临床研究提供方向，但不能直接作为临床决策的依据。例如，流行病学研究发现，高密度脂蛋白胆固醇水平降低与心血管事件风险增高密切相关，但临床研究却发现，应用药物升高高密度脂蛋白水平并不能降低患者心血管事件风险。又如，流行病学研究显示高甘油三酯血症患者发生心血管事件风险增高，但临床研究却发现应用药物降低甘油三酯水平并不能改善心血管预后。类似的例子还有很多。
　　高尿酸血症的成因很复杂，此类患者是否发生痛风或心血管事件受到很多种因素的影响。仅仅根据流行病学研究结果就推测应用药物降低尿酸水平可使患者获益是不严谨的。高尿酸血症往往与其他代谢异常（血脂异常、糖代谢异常、肥胖、高血压等等）同时存在，积极有效的生活方式干预不仅能够降低尿酸水平，还能够对其他心血管危险因素产生有益的影响，应该作为降低尿酸水平的首要措施。在获益证据不明确的情况下，过于积极的推荐降尿酸药物治疗，不仅会增加治疗费用，更会让患者承担药物相关的不良反应代价，这种做法的合理性值得商榷。
　　写给尿酸增高的患者：尿酸升高受到很多因素的影响，其中不健康生活习惯是重要、且可纠正的因素之一。如果您发现血尿酸增高，且无痛风病史，一般无需药物治疗。调整饮食结构、增加运动、减轻体重、戒酒等措施，是降低尿酸水平、控制其他心血管危险因素的安全有效的措施。


　　十二、问题：
　　（一）怎样衡量肾移植受者无症状性高尿酸血症药物治疗的风险和获益？
　　（二）怎样认识肾移植术后高尿酸血症的干预治疗切点？肾移植术后高尿酸血症的干预治疗切点需要区分男女性别吗？需要根据肾功能情况、有无痛风、合并症、并发症等症状而进行分层次的管理吗？

大光

【参考】

　　2022年初，《2021亚太抗风湿病联盟（APLAR）痛风治疗临床实践指南》（以下简称“2021 APLAR指南”）发表；而在2020年初，中华医学会内分泌学分会（CSE）就发表了《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》（以下简称“2019 CSE指南”）。
　　那么，这两部指南在推荐方面有何异同？近日，天津医科大学朱宪彝纪念医院陈莉明教授在2022内分泌代谢疾病前沿进展高峰论坛上对此展开了对比，下面重点摘录的是主要是关于“无症状高尿酸血症的治疗”等部分内容。

　　一、关于指南总体原则的差异
　　【点评】总体上看，2019 CSE指南更强调高尿酸血症和痛风治疗并重，2021 APLAR指南更强调痛风治疗的整体性。

　　二、关于无症状高尿酸血症的治疗的差异
　　（一）2019 CSE指南：
　　建议无症状高尿酸血症患者出现下列情况时起始降尿酸药物治疗：
　　①血尿酸水平≥540μmol/L（2B）；
　　②血尿酸水平≥480μmol/L且有下列合并症之一：高血压、脂代谢异常、糖尿病、肥胖、脑卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性肾石病、肾功能损害（≥CKD２期）（2B）；
　　③无合并症者，建议血尿酸控制在＜420μmol/L；伴合并症时，建议控制在＜360μmol/L（2C）。
　　（二）2021 APLAR指南：
　　①无症状高尿酸血症合并高血压是否需要药物降尿酸治疗（ULT）？
　　高尿酸血症和痛风是慢性肾脏疾病、心脑血管疾病的独立危险因素。但2021 APLAR指南反对无症状高尿酸血症合并高血压患者起始降尿酸治疗以降低主要心血管事件、心血管死亡和全因死亡风险（推荐强度：强，证据级别：很低）。
　　②无症状高尿酸血症合并慢性肾脏病是否需要ULT？
　　因目前缺乏足够的循证医学证据，2021 APLAR指南不支持或反对无症状高尿酸血症合并慢性肾脏病的患者起始ULT以降低死亡率、主要不良心血管事件（MACE）或向终末期肾病进展的风险（推荐强度：无，证据级别：很低）。
　　【点评】对于无症状高尿酸血症患者的药物治疗，各国指南观点不一，欧美指南多不推荐，而亚洲国家如日本、中国多持积极态度。
　　有矛盾结果的研究：FREED研究纳入1070例65岁以上存在心脑血管或肾脏事件风险的高尿酸血症患者（血尿酸7～9mg/dl），按1:1比例随机分配接受或不接受口服非布司他36个月治疗。结果发现，对于心脑血管或肾脏疾病所致死亡（RR 0.96，95%CI：0.31-2.93）以及全因死亡、脑血管疾病或非死性冠状动脉疾病所致死亡的复合事件（RR 0.86，95%CI：0.49-1.51），非布司他治疗效果不确定。而另一项荟萃分析观察降尿酸治疗对慢性肾脏疾病进展的影响，纳入7项研究451例患者。结果表明，与对照组相比，降尿酸治疗与较高的稳定肾功能相关（RR 1.73，95%CI：1.44-2.09），还可降低肾功能恶化和终末期肾病风险（RR 0.30，95%CI：0.19-0.46），延缓尿素氮增加及eGFR降低。

　　三、关于痛风合并中度至重度肾损害的治疗的差异
　　（一）2019 CSE指南：
　　高尿酸血症与痛风合并慢性肾脏疾病患者，推荐根据慢性肾脏疾病分期，个体化选择降尿酸药物及剂量（1C）。
　　建议eGFR＜30ml/min/1.73m2时降尿酸药物优先考虑非布司他（2C）。
　　（二）2021 APLAR指南：
　　建议：在伴肾脏损害的成年痛风患者中，暂无足够证据推荐或反对使用ULT来预防慢性肾脏疾病进展（无/极低）。
　　一项小型随机对照试验（n=96）比较了在痛风合并中重度肾功能损害患者中非布司他组（40～80mg/d）与安慰剂组的疗效，在eGFR下降和停止治疗方面，非布司他具有不确定影响。没有证据表明ULT治疗对患者进展为ESRD或肾脏替代治疗产生影响。
　　【点评】慢性肾脏疾病是高尿酸血症与痛风患者常见合并症，为避免肾功能受损影响药物代谢和排泄，导致药物蓄积中毒，应根据肾功能分期合理选择降尿酸药物，及时调整药物的起始剂量和最大剂量。

　　【总评】2021 APLAR指南包括了痛风管理的常见问题，如饮食与饮酒、体重管理、急性期抗炎治疗、降尿酸药物选择和时机等，纳入无症状高尿酸血症、难治性痛风的治疗热点问题；对亚太地区部分国家的传统治疗方法如针灸、草药进行了充分循证，并给出相关建议。2021 APLAR指南是基于亚太地区背景讨论而产生，大部分推荐意见值得参考，但也并非完全适合我国国情，指南中提及的lesinurad和Pegloticase均未在中国正式获批上市。此外，2021 APLAR指南中推荐的治疗趋于保守，更多关注痛风疾病治疗，而我国CSE指南将高尿酸血症和痛风治疗并重。

摘自《2021 APLAR痛风指南 vs. 2019 CSE痛风指南：二者推荐有何异同？》
来源：原创 陈莉明 idiabetes 2022-08-30 16:17
https://mp.weixin.qq.com/s/rVa52MspZTVLvRte463EPA

大光

【参考】
　　2023年2月，Kidney International reports网络发布了来自多国学者的文献评述，该文献评述详细总结了慢性肾脏病（CKD）合并高尿酸血症的现有争论，并认为即便是无症状的高尿酸血症对CKD患者来说也可能是有害的，应该进行降尿酸治疗。


　　一、CKD与有症状的高尿酸血症
　　有症状高尿酸血症的主要治疗目标为降低血尿酸水平，以减少复发性关节炎发作和关节损伤发生的风险。然而，对于合并有症状高尿酸血症的CKD患者而言，降尿酸治疗是否益于延缓CKD和/或心血管疾病的进展还不明确。主要归因于专家们对于高尿酸血症引起的局部炎症、心血管损害和全身炎症持不同意见。
　　（一）局部炎症
　　高尿酸血症患者出现尿酸盐结晶沉积，会导致痛风性关节炎，这也是最常见的局部炎症。事实上，肾脏也可能出现尿酸盐结晶沉积，特别是肾小管。由于尿液浓缩常发生于肾小管，因此肾小管极易出现尿酸盐结晶。这些结晶可能黏附于肾小管上，引起局部炎症，导致肾小管损伤，晶体从而侵入肾间质，使肾功能进一步恶化。值得注意的是，当有症状的高尿酸血症患者摄入大量嘌呤或果糖后，引起肾脏尿酸盐结晶沉积的可能性更高。
　　尸检显示，在降尿酸药物普遍用于临床前，几乎所有痛风患者都存在一定程度的肾脏损害，其特征是小动脉硬化、局灶节段性肾小球硬化和肾小管间质性肾炎。更有20%~25%痛风患者的肾功能会显著下降。有学者提出，若对痛风患者进行肾活检，则极少发现尿酸盐结晶，因此他们认为高尿酸血症对肾脏影响有限。对此，撰写本文的专家认为，有2点因素可以解释该现象：①肾活检选取位置主要是皮质，此部位尿酸结晶较少出现；②在处理肾组织时，大部分处理方法会清洗掉尿酸盐结晶，除非使用特殊的处理技术，如酒精固定和De Galantha染色。
　　基于上述原因，目前，尚不明确合并高尿酸血症的CKD患者肾脏中尿酸盐结晶的患病率。不过，双能计算机断层扫描（DECT）是一种无创、可及性稍高的检查方式，可以检查血管中的尿酸盐结晶。然而，尚未有DECT检查肾脏尿酸盐结晶的相关共识，因此还需更多研究。
　　综上，尿酸盐结晶极有可能出现在肾脏，并引起局部炎症，进而影响肾功能，但是现有检查方式有限，不能监测肾脏中尿酸盐结晶的患病率，因此专家对此呈不同意见。
　　（二）心血管损害
　　现有证据表明尿酸盐结晶可能直接参与了动脉粥样硬化的形成，损害了患者的心血管。具体而言，DECT扫描痛风患者的血管时发现，患者的主动脉和冠状动脉中普遍存在尿酸盐结晶。75%~86%的痛风患者的血管中存在尿酸盐结晶，约30%痛风患者的冠状动脉中存在尿酸盐结晶。组织学检查证实，这些结晶的存在区域与动脉粥样硬化斑块区域高度重叠。有学者认为，尿酸盐结晶如同胆固醇晶体，会增加斑块扩展、破裂的风险。这些发现可以解释为什么临床中发现高尿酸血症、痛风都与心血管不良事件和死亡相关。
　　（三）全身炎症
　　高尿酸血症可引起全身炎症，进一步伤害肾功能和心血管。不论是急性期（痛风发作）还是慢性期，高尿酸血症都能促使单核细胞计数和C反应蛋白（CRP）水平显著升高。既往研究发现，别嘌醇可以降低CRP水平，而白介素-1抗体可以降低CRP，同时减少心血管事件的发生风险。
　　总的来说，有症状的高尿酸血症可以显著影响CKD患者的肾脏和心血管。建议所有有症状的高尿酸血症患者，无论是否合并CKD，其血清尿酸目标水平应为＜6mg/dL。


　　二、CKD与无症状的高尿酸血症
　　早期研究表明，无症状高尿酸血症可能导致CKD的发生发展，多项临床研究和流行病学也支持这一发现。但是，最近在NEJM发表的2项研究表明，别嘌醇不能减缓肾脏疾病进展。因此，包括澳大利亚和新西兰的指南建议提出，不应该治疗CKD患者的无症状高尿酸血症。
　　专家认为，这一结论可能为时过早。首先，在上述两项研究中，包含了大量血清尿酸水平正常的患者，而正常尿酸水平显然不会显著增加CKD的进展风险。即专家认为上述研究的基线设置有误。
　　其次，这两项研究为治疗意向分析，顾名思义，不论患者是否完成研究，一旦入组均纳入数据分析。然而，大约有17.5%和30%的受试者在试验完成前就退出了。因此，研究并未证实无症状高尿酸血症与CKD进展之间的关系。同时该研究的结果结合了别嘌醇的疗效、依从性、副作用和其他问题，综合性的考察了别嘌醇与减少肾病进展的关系。
　　最后，上述两项研究的结果和许多Meta分析不一致，后者表明降低血清尿酸水平是有益于延缓估算的肾小球滤过率（eGFR）下降和有助于降压。值得注意的是，有些研究表明可能只有特定降尿酸药物有益于eGFR和心血管，如非布司他。


　　三、哪些高尿酸血症患者更易发生CKD？
　　既然CKD合并高尿酸血症患者的CKD进展和CVD发生风险高于其他CKD患者，那么高尿酸血症患者发生CKD的风险是否较高呢？专家认为，应该关注以下3种高尿酸血症患者。
　　（一）无症状高尿酸血症
　　无症状高尿酸血症人群的关节、血管或肾脏可能存在尿酸盐晶体，对应器官正在被“无声”地损害。应通过DECT进行评估，在肾功能未发生实质性损害前，就应该对高尿酸血症进行干预，或可避免CKD的发生。
　　（二）复发性尿酸结石
　　尿酸结石可引起局部炎症和损伤，进而损伤患者肾脏或尿路，从而加速了CKD进展。对于此类患者而言，其尿液pH应该较低，服用碱性药物，如碳酸氢钠可以碱化尿液，减少尿酸结石复发的风险。此外，还有部分人群因基因变异或者饮食的因素会产生过多的尿酸，进而发生尿酸结石。因此，应该全面了解此类患者的生活方式以及家族史。
　　（三）继发性高尿酸血症
　　脂肪肝、多囊肾病、肠道尿酸排泄受阻等可以导致血清尿酸水平升高，例如多囊肾病可以导致局部尿酸生成增多；肠道尿酸排泄受阻会减少尿酸排泄。虽然，控制饮食、使用降尿酸药物可以控制尿酸水平，但对因治疗可以使患者全方位受益。同时，此类人群的病因可能与肾脏相关，而高尿酸血症会进一步加重肾脏负担，因此需要医生特别关注。


　　总的来说，专家认为应该关注CKD患者的尿酸水平，积极干预高尿酸血症，以减少CKD和心血管疾病的发生风险。


原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/78zMFUiq1u46FhqD401kLg

大光

    在2023年第60届欧洲肾脏协会大会上，中国学者提交的一项meta分析指出，对于亚洲慢性肾脏病（CKD）合并无症状高尿酸血症患者而言，降尿酸疗法可以降低肾病进展，利大于弊，特别适用于年龄＜60岁，CKD 1~3期的亚洲患者。
原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/z8Va1RhwRdakENCehCFH5g

    在本届欧洲肾脏协会大会上，专家透露即将发布的2023年KDIGO慢性肾脏病（CKD）指南的部分内容：
    目前没有证据表明降低CKD合并无症状高尿酸血症患者的尿酸有益于延缓CKD进展。对于CKD合并无症状高尿酸血症患者，不建议使用降尿酸药物来延缓CKD进展（2D）
原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/2SL2eoWIoUZsTwhpu9v-UQ

对这些有争议的最新研究成果又应该怎么看呢？

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