服用微乳化环孢素A的长期存活肾移植患者环孢素浓度监测的回顾性分析

大光

　　环孢素A（CsA）的药效和药代动力学在个体间及个体内存在显著性差异，药物浓度-时间曲线下面积（AUC）与移植肾排斥和药物中毒的关系密切，但测定AUC不便，且代价较高。近来的研究发现，与谷值浓度（C0）相比，服用微乳化CsA后2 h的浓度（C2）与AUC具有更好的相关性。复旦大学附属中山医院对126例肾移植患者的C2监测资料进行了回顾性分析，现摘录部分内容以供学习交流。


　　一、一般资料


　　以该院移植肾有功能存活1年以上（1～17年）的126例患者为研究对象，其中男性76例，年龄（46.9±9.3）岁，体重（69.8±11.7）kg；女性50例，年龄（50.4±11.3）岁，体重（62.1±11.1）kg。
　　126例患者共随访483次。肾功能情况以肌酐清除率（Ccr）表示，Ccr＞1.17 ml/s的占42.9 %（男、女分别为38例、16例），Ccr为0.84～1.17 ml/s占37.3 %（男、女分别为26例、21例），Ccr为0.33～0.84 ml/s占19.8 %（男、女分别为12例、13例）。


　　二、CsA浓度测定方法


　　所有患者均到移植病房抽血检查，服药前抽血测C0，服药后2 h测C2，抽血时间误差控制在10 min以内。
　　CsA浓度测定采用免疫荧光偏振TDx法，Dimerision测定仪，试剂盒为CsA flex reagent cartidge。


　　三、免疫抑制治疗方案


　　所有随访患者目前均采用以CsA微乳化剂型（商品名：新山地明，北京诺华制药有限公司）为基础的三联免疫抑制治疗方案，即微乳化CsA、霉酚酸酯（或硫唑嘌呤）及泼尼松。
　　长期存活患者移植后早期曾服用CsA水剂，1995年以后均改为口服微乳化剂型的CsA，每天2次。


　　四、结果　


　　（1）肾移植后不同时间段C2的变化趋势：
　　在肾移植人群中，C2随移植时间的延长、CsA用量的减少而下降。
　　移植后3个月为997.6±369.0μg/L；
　　移植后1年时为814.9±367.8μg/L；
　　1～5年平均为732.0±234.4μg/L；
　　5年和10年以上患者则降至656.2±195.9μg/L和657.4±272.8μg/L，后两者之间的差异不显著，基本处于稳定状态。
　　（2）不同性别患者的C2以及服药剂量的比较：
　　男性肾移植受者C2在早期相对较高，为1088.9±514.4μg/L，女性为906.2±287.3μg/L，1年后逐渐下降，5年后C2平稳，男性稍低于女性，男性为621.4±173.1μg/L，女性为706.7±276.4μg/L。但在不同随访时间段，C2在不同性别之间的差异均无显著性。
　　术后早期，女性患者的药物剂量稍大于男性，可能与女性的肾功能恢复比较慢有关。在此后的1～5年中，女性的用药量稍低于男性，但二者间的差异无显著性。5年以后，女性的服药量为（2.66±0.46）mg/kg/d（5～10年）、（2.32±0.71）mg/kg/d（＞10年），男性为（3.36±0.47）mg/kg/d（5～10年）、（2.82±0.90）mg/kg/d（＞10年），女性的用药量明显低于男性，差异有显著性（P＜0.01，P＜0.05）。
　　（3）C2与药物剂量以及移植肾功能的关系：
　　结果表明，C2与服药剂量呈正相关关系，剂量越大，C2越高，但这种关系随着术后时间的延长逐渐减弱。
　　在肾移植后1年内，C2与剂量的pearson相关系数为0.34（P＜0.01）；肾移植后的1～5年中，C2与药物剂量的相关性减弱，但仍然呈现正相关关系，pearson相关系数为0.31（P＜0.01）；5年以后，即无明显的相关关系，其pearson相关系数为-0.10。
　　肾移植术后前5年，移植肾功能与C2之间存在明显的正相关关系，C2高的患者移植肾功能好，pearson相关系数为0.37（P＜0.01）；5～10年和10年以上者，移植肾功能与C2之间无明显的相关关系，其pearson相关系数分别为0.04和-0.02（P＞0.05）。
　　同时发现，在移植后的各时间段内，C0与C2均表现正相关性（pearson相关系数0.624，P＜0.01）。
　　（4）存活5年以上患者的C2：
　　随着存活时间的延长，C2的变异范围逐渐增大，C2高者达1372.6μg/L，最低仅为264.4μg/L。
　　根据C2分布的4分位数，将患者划分为三组：①低浓度，A组（n=10，C2＜466.3μg/L）；②中等浓度，B组（n=22，C2为466.3～813.7μg/L）；③高浓度，C组（n=11，C2＞813.7μg/L）三组。三组之间移植肾存活时间分布以及移植肾功能情况相似，差异无显著性。
　　在C组，11例中有3例在术后早期发生过5次急性排斥反应，A、B组无排斥反应发生，C组分别与A、B组比较，差异有显著性（P＜0.05），但该组患者的服药剂量反而明显低于A、B两组，差异有显著性，表明在早期发生过急性排斥的患者，后期仍需较高的C2维持。该组患者部分可能为CsA高代谢状态，尽管吸收良好，但药物分解代谢过快，导致药物暴露量不足（表2）。





　　五、讨论


　　CsA的微乳化制剂具有吸收稳定、快速，生物利用度高的特点。近来在心、肝、肾等器官移植的研究中发现，服用微乳化CsA者，监测其C2对预防急性排斥反应和药物肾毒性较C0具有更大的价值。对于存活1年以上的肾移植受者，尽管急性排斥反应的发生率降低，但随着时间的延长，患者的顺从性开始下降，慢性排斥反应、药物毒性、肿瘤、心血管并发症等副作用开始出现，如何对药物进行有效的监测仍然十分重要。
　　本文回顾性分析肾移植后存活1年以上者的C2变化情况，发现随着移植时间的延长，C2逐年下降，并逐渐趋于稳定，5年以上和10年以上者C2的差异无显著变异范围逐渐增大。在存活5年以上人群的随访中，C2最高达1372.6μg/L，最低仅为264.4μg/L。因此，对于长期存活的肾移植受者需要进行连续测定，才能确定其适合的C2值。而Chueh等在研究中发现，个体C2变异大的患者易发生急性排斥反应。因此，随访每例患者的C2变化趋势更加重要。
　　本研究资料提示，肾移植术后5年内C2与药物剂量和移植肾功能呈现正相关关系，C2浓度高的患者移植肾功能较好，差异有显著性。
　　本组5年以上的患者中，C2和药物剂量、移植肾功能相关性不明显。但由于本研究为回顾性分析，缺乏移植肾功能丧失和死亡患者的C2资料，因此还需要进行前瞻性的研究才能得出恰当的结论。Citterio等的研究发现，在存活5年以上患者中，肾功能减退组AUC和C2明显低于肾功能正常组，提示在长期存活患者中，过低的C2仍然会导致慢性排斥反应发生率的升高。
　　在本组病例中，肾移植后早期发生过急性排斥反应且肾功能良好的患者，其5年和10年的C2值明显高于未发生急性排斥反应的患者，这表明对于发生过急性排斥的患者，需要较高的C2维持。
　　本研究提示，对于长期存活的患者，C2仍然为一种有效的药物浓度检测指标，但随着时间的延长，C2的变异度逐渐增大。对于部分药物延迟吸收型患者以及药物高分解代谢的患者，应该结合C0甚至C3才能对患者进行更为有效的药物调控。


本文摘自《服用微乳化环孢素A的长期存活肾移植患者环孢素浓度监测的回顾性分析》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：朱同玉，史懿，蒋金根，张永康，王国民，林宗明
作者单位：复旦大学附属中山医院泌尿外科
原文来源：《中华器官移植杂志》 2004年1月 第25卷第1期
【注】摘录时已将原文中环孢素浓度单位μmol/L换算为μg/L，1μmol/L=1201.9μg/L。