摘读：器官移植受者BK病毒感染和BK病毒性肾病临床诊疗规范（2019版）

大光

　　BK病毒（BK virus，BKV）是一种人群普遍易感的多瘤病毒。近年来，随着实体器官移植手术的广泛开展，新型强效免疫抑制剂的广泛应用以及检测手段的革新，BKV感染率不断升高。肾移植术后BKV感染率升高尤为突出，由其导致的BKV性肾病（BKV nephropathy，BKVN）已成为移植肾失功的重要原因之一。
　　BKVN的临床表现缺乏特异性，容易与移植物排斥反应或其他疾病相混淆，尤其是急性排斥反应，后者治疗需要增加免疫抑制强度以降低机体免疫导致的排斥反应，而BKVN恰恰相反，必须降低免疫抑制强度，以期部分恢复机体抗病毒免疫能力。所以在疾病早期若判断错误，采用不恰当的治疗方法，会加速疾病对移植器官的损害，严重者导致移植器官失功。正确诊断和及时干预有助于改善移植受者的预后。
　　尽管我们对BKV及其相关疾病的认识在不断提高，但由于目前尚缺乏有效的抗病毒治疗手段，对于实体器官移植受者BKVN的早期筛查和诊断非常重要。
　　中华医学会器官移植学分会《器官移植受者BK病毒感染和BK病毒性肾病临床诊疗规范（2019版）》，于2019年5月发布，以下摘录相关内容以供学习交流。


一、概述及流行病学


　　BKV是乳头状多瘤空泡病毒科、多瘤病毒家族的一种亚型，原发感染多在10岁之前，传播机制仍不清楚，可能经由呼吸道或口腔传播。健康成人中的感染率高达82%。
　　由于健康成人免疫功能正常，绝大部分终生都不会出现明显的BKV感染症状或体征，但病毒可一直潜伏在泌尿系统上皮细胞中。
　　当机体免疫力低下，尤其是器官移植后，潜伏在尿路上皮和肾小管上皮中的BKV被激活，开始高水平复制，大量复制的病毒颗粒从尿路中排泄，造成BKV尿症（BKV viruria）。
　　在肾移植受者中，随着病程进展，BKV会进入肾小管上皮细胞细胞核并复制大量子代病毒，引起细胞坏死、松解，使组织发生免疫性、炎症性浸润；当肾小管上皮细胞脱落和局部基底膜暴露时，病毒开始破坏肾小管毛细血管进入血液，形成BKV血症（BKV viremia）。BKV在血液中持续高载量表达，进一步破坏移植肾组织导致肾小管萎缩和间质纤维化，最终形成BKVN。
　　其他器官移植受者罕见BKV血症和BKVN。
　　肾移植受者BKVN的发生率为1%～10%，大部分出现在术后1年内，50%的BKVN患者最终会发展为不可逆的移植肾衰竭。BKVN占所有移植肾失功原因的7%。
　　BKVN的发生与供者、受者及移植后其他因素相关，详见表 1。其中，免疫抑制是BKV被激活、复制及进展至BKVN最主要的危险因素。





　　国内一项对肾移植术后1年受者进行的前瞻性研究显示，发生BKV尿症、BKV血症和BKVN的比例分别为45.6%、22.2%和5.6%，与国际数据基本一致。
　　另一项国内研究证实，肾移植术后BKV尿症发生的中位时间是术后2个月，BKV血症发生的中位时间是术后3个月，而BKVN的确诊时间是术后3～10个月。国际研究证实BKV激活大多发生在肾移植术后3个月内。
　　从BKV尿症发展成BKVN是一个逐步进展的过程，BKV尿症对BKVN的阳性预测值为27.3%，BKV血症则为54.5%。国内研究证实，BKV血症特别是呈持续性时，发展为BKVN的风险明显增加。早期诊断和干预是防止病情恶化的一个重要契机。


二、临床表现


　　有些免疫功能正常的人群在BKV原发感染时会出现“流感样”症状，如上呼吸道症状、发热等。
　　10%～68%的肾移植受者在BKV活化、复制时通常没有临床症状。BKVN的临床症状也不典型，且与移植肾功能不全密切相关。血清肌酐可为正常水平（BKVN A期）或升高（BKVN B期或C期）。有些患者会出现膀胱炎、尿路梗阻、淋巴管瘤、肾盂积水、尿道感染，这些虽然不是BKVN的特征性表现，但可能提示了病毒复制、局部损害、炎症及病毒血症。
　　从一过性移植物失功进展至无法逆转的肾衰竭，移植物功能的持续降低提示病程进展。
　　有研究显示，在移植后9～12个月时，BKV阳性者的平均肾小球滤过率（GFR）显著低于阴性对照组。


三、诊断


　　（1）尿细胞学检查
　　尿液中出现“诱饵细胞”（decoy cells）是BKV感染的特点之一。BKV感染的脱落尿路上皮和肾小管上皮细胞在光学显微镜下最具特征性的表现是细胞核内出现包涵体，这种细胞被称为decoy细胞。
　　检测方法主要是尿沉渣细胞学涂片，可通过巴氏染色或相差显微镜等方法观察寻找阳性细胞。
　　decoy细胞可作为BKV感染早期或治疗后的一种筛查方法，其阴性不能排除BKV感染，而其阳性时往往尿BKV DNA呈中高水平。


　　（2）定量聚合酶链反应
　　由于BKVN早期表现为BKV尿症和BKV血症，定量聚合酶链反应（PCR）法检测肾移植受者尿液、外周血中BKV DNA载量成为临床早期监测疾病变化的重要方法。
　　BKVN与尿液、血液中BKV DNA载量有密切关系，当尿液BKV DNA载量＞1.0×10^7copies/mL且血液BKV DNA载量＞1.0×10^4copies/mL时，病变发展成为BKVN的风险极高。国内数据也证实，血液BKV DNA载量≥1.0×10^5copies/mL作为预测BKVN发生的阳性指标，其阳性预测值高达83.3%。
　　因此，血液BKV DNA载量越高，发生BKVN的风险越大；而对于血液检测阴性但尿液BKV DNA载量高的患者，也需定期复查并警惕病情恶化。


　　（3）活组织检查
　　移植肾组织活检是特异性诊断BKVN的金标准，其病理特征性表现是上皮细胞核内出现嗜碱性病毒包涵体，但需免疫组织化学检测确认，有时无包涵体的病例也可出现免疫组织化学检测阳性。较常见的免疫组织化学法是SV40或LT抗原染色。
　　移植肾组织活检结果联合是否存在肾小管间质肾炎表现或是否合并血清肌酐升高等证据可确诊BKVN。
　　根据组织学分化的表现，可将BKVN分为3期：
　　①A期，仅在细胞核内发现病毒包涵体，皮、髓质交界处细胞核内免疫组织化学或原位杂交阳性，无或轻微的间质性炎症反应、肾小管萎缩和间质纤维化，一般无肾功能改变。
　　②B期，较A期炎症反应明显加重，肾小管基底膜剥落和间质水肿，轻度至中度肾小管萎缩和间质纤维化；按照炎症和损伤程度又可分为B1期（病变范围＜25%）、B2期（病变范围26%～50%）、B3期（病变范围＞50%）；B期已出现移植肾功能下降，但经积极治疗后部分患者可转为A期。
　　③C期，病理表现为不可逆的肾小管萎缩和间质纤维化，病变程度＞50%，伴严重的移植肾衰竭。
　　由于BKVN的病变部位多随机分布，往往会因穿刺部位与病变部位出现偏差而导致假阴性的结果。如果病理结果阴性，临床仍高度可疑，就需要重复进行组织活检以得到合理的结论。


　　（4）辅助检查
　　采用流式细胞术检测肾移植受者血液中激活的CD3+ T淋巴细胞百分比，并分析其与尿液BKV DNA载量和血清肌酐之间的关系以鉴别BKVN和急性排斥反应．
　　利用质谱仪检测肾移植受者尿液BKV DNA载量并区分病毒亚型等。


　　（5）BKV感染及BKV疾病诊断分类
　　为指导预防和治疗，根据诊断结果，参考2013年AST（美国移植学会）的推荐，可将BKVN分为3类：可能（possible）、拟诊（presumptive）及确诊（proven）。
　　①可疑患者仅有“高水平病毒尿症”（decoy细胞阳性、BKV DNA载量＞1.0×10^7copies/mL、聚集型多瘤病毒颗粒）；
　　②拟诊患者有“高水平病毒尿症”和“病毒血症”；
　　③确诊患者既有“高水平病毒尿症”、“病毒血症”，组织病理检查证实存在“肾病”。
　　拟诊和确诊患者需要干预和治疗。


四、预防


　　（1）选择合适的供者
　　肾移植术前应对供者和受者进行BKV血清学检测，对于血清BKV阴性受者，尽可能不选择血清BKV阳性供者的器官。


　　（2）移植肾BKV感染监测和筛查
　　１．根据KDIGO（改善全球肾脏病预后组织）2009年提出的建议，对于所有肾移植受者，建议至少按以下频率通过血液BKV核酸定量检测筛查BKV DNA载量：
　　①肾移植术后3～6个月，每月检测1次血液BKV DNA载量；
　　②肾移植术后7～12个月，每3个月检测1次血液BKV DNA载量；
　　③当出现不明原因的血清肌酐升高时或急性排斥反应治疗后。
　　２．AST（美国移植学会）2013年提出的监测策略是肾移植术后2年内每3个月检测1次BKV DNA载量，之后每年1次，直至第5年。这样，至少80%～90%具有发生BKVN风险的受者可以在移植物失功前得到早期诊断和及时治疗。
　　在所有成人和儿童肾移植受者中应定期按照以下策略对BKV复制情况进行筛查，以达到BKVN早期诊断和及时治疗的目标：
　　①在移植后3个月内，检测尿液decoy细胞每2周1次，3～6个月每月1次，7～24个月每3个月1次；
　　②如出现阳性结果，再接受BKV血症的检查，或6个月内每月1次血液BKV DNA载量检查，7～24个月每3个月1次。


　　（3）减少免疫抑制剂的使用量
　　当血液BKV DNA载量持续阳性（＞1.0×10^4copies/mL）或者尿液BKV DNA载量持续升高时，建议减少免疫抑制剂的剂量。常用方案包括：
　　①首先将钙神经蛋白抑制剂（CNI）剂量降低25%～50%，之后抗增殖药物剂量降低50%，并逐渐停止；
　　②首先将抗增殖药物剂量降低50%，之后CNI剂量降低25%～50%。
　　这两种方案对儿童和成人受者均安全有效，同时还需将每日口服泼尼松的剂量减至10 mg或更少。
　　这些减量方案应根据血清肌酐水平进行调整。在调整过程中，检测血清肌酐水平每1～2周1次，BKV DNA载量2～4周1次。
　　所有肾移植受者均应定期规律监测BKV复制情况，以筛查出会发生BKVN的高危受者，术后早期（1年内）的移植受者应尤为重视。当肾移植受者出现BKV血症持续阳性或尿液BKV DNA载量持续升高时，应减少免疫抑制剂的使用量。


五、治疗


　　（1）降低免疫抑制剂剂量
　　对于已确诊的BKVN受者，应将降低免疫抑制剂剂量作为首选干预措施：
　　①降低免疫抑制剂血药谷浓度和剂量，血药谷浓度他克莫司＜6 ng/mL、环孢素＜150 ng/mL、西罗莫司＜6 ng/mL，吗替麦考酚酯（MMF）剂量≤1000 mg/d；
　　②将他克莫司调整为低剂量环孢素，或将CNI调整为低剂量西罗莫司，或将MMF调整为来氟米特或低剂量西罗莫司。
　　在明确BKVN诊断后1个月内即进行干预治疗的受者，其1年移植物存活率高于未进行干预治疗或治疗时间延迟的受者。


　　（2）抗病毒药物
　　在已经充分降低免疫抑制剂剂量的情况下，血液BKV DNA载量仍持续升高，应考虑加用抗病毒药物。但这些抗病毒药物尚需大型、前瞻、随机对照临床研究以证实其疗效及安全性。
　　①来氟米特
　　来氟米特是一种停用MMF后替代治疗的口服药物，国外推荐负荷用量为100 mg/d持续5 d，后改为40 mg/d维持，但国内推荐剂量应予以减少。
　　建议所有使用来氟米特的受者常规检查血细胞计数和肝功能，每月1次。血液BKV DNA载量检测，每2周1次。
　　②西多福韦
　　西多福韦是一种核苷类似物，被美国食品与药品监督管理局批准用于治疗巨细胞病毒性视网膜炎。西多福韦治疗BKVN静脉给药推荐剂量为0.25～1.00 mg/kg，每1～3周1次。
　　使用期间应密切随访，持续监测血清肌酐水平、白细胞计数、眼部症状和视野以及每2周检测1次血液BKV DNA载量。在12%～35%的患者中可观察到前葡萄膜炎。用药后应特别注意监测肾功能。
　　③静脉注射用免疫球蛋白
　　目前临床使用的静脉注射用免疫球蛋白（IVIG）含有高滴度强力的BKV中和抗体，可用于减少免疫抑制剂剂量的受者，通常剂量为0.2～2.0 g/(kg·d)。免疫球蛋白不穿入细胞内，但是可以直接中和或间接发挥免疫调理作用，有助于改善疾病的活动状态。
　　④氟喹诺酮类抗生素
　　氟喹诺酮类抗生素可通过抑制病毒编码大T抗原的解旋酶活性而抑制BKV复制，但选择性较低，而且对已经确诊的多瘤病毒相关性肾病治疗未必有效。


六、随访
　　已确诊的BKVN受者经过治疗后痊愈，最终BKV DNA载量转为阴性，仍需接受随访：血清肌酐每周1次；血浆BKV DNA载量每1～2周1次。目前对于随访期间是否应进行组织活检以及何时增加免疫抑制剂剂量尚无定论，但BKVN受者仍需严密监测复发风险。


七、预后
　　参考2013年AST指南，结合BKVN分型、病理表现、病变程度和范围、移植器官功能，BKVN受者发生移植器官功能衰竭的风险详见表2。





【专家名单】
执笔作者：石炳毅  范  宇
主审专家：石炳毅  孙丽莹  
审稿专家：
敖建华  中国人民解放军总医院第一医学中心
蔡  明  中国人民解放军总医院第八医学中心
陈  刚  华中科技大学附属同济医院
陈  正  广州医科大学附属第二医院
陈静瑜  无锡市人民医院
陈忠华  华中科技大学附属同济医院
丰贵文  郑州大学第一附属医院
付绍杰  南方医科大学南方医院
傅耀文  吉林大学第一医院
宫念樵  华中科技大学附属同济医院
郭  晖  华中科技大学附属同济医院
黄  洁  中国医学科学院阜外医院
黄赤兵  陆军军医大学新桥医院
霍  枫  中国人民解放军南部战区总医院
鞠卫强  中山大学附属第一医院
巨春蓉  广州医科大学附属第一医院
李  钢  中国人民解放军总医院第八医学中心
李  宁  山西省第二人民医院
李新长  江西省人民医院
林  涛  四川大学华西医院
刘  龙  中国人民解放军北部战区总医院
马麟麟  首都医科大学附属北京友谊医院
门同义  山东大学附属千佛山医院
明长生  华中科技大学附属同济医院
彭龙开  中南大学湘雅二医院
齐海智  中南大学湘雅二医院
曲青山  郑州人民医院
石炳毅  中国人民解放军总医院第八医学中心
眭维国  中国人民解放军联勤保障部队第九二四医院
孙丽莹  首都医科大学附属北京友谊医院
孙启全  中山大学附属第三医院
孙煦勇  中国人民解放军联勤保障部队第九二三医院
田普训  西安交通大学第一附属医院
王  钢  吉林大学第一医院
王  莉  四川大学华西医院
王  毅  南华大学附属第二医院
王洪伟  山东大学第二医院
王彦峰  武汉大学中南医院
王长希  中山大学附属第一医院
吴建永  浙江大学医学院附属第一医院
武小桐  山西省第二人民医院
薛武军  西安交通大学第一附属医院
张伟杰  华中科技大学附属同济医院
药  晨  中国人民解放军总医院第八医学中心
张小东  首都医科大学附属北京朝阳医院
赵  明  南方医科大学珠江医院
郑  瑾  西安交通大学第一附属医院
周江桥  武汉大学人民医院


本文摘自中华医学会器官移植学分会《器官移植受者BK病毒感染和BK病毒性肾病临床诊疗规范（2019版）》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文来源：《器官移植》 2019年5月 第10卷第3期。
原文地址：http://www.organtranspl.com/expressnews/detail/qkid/120/id/896.html

【链接】
防治器官移植受者BK病毒感染的中国经验（2016）
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=75991

美国经验：肾移植后BK病毒相关性肾病的管理
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=85557


战胜BK病毒，在教授的掌控中水到渠成
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