摘读：器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范（2019版）

大光

　　侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）是指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病。在实体器官移植（SOT）受者中，IFD已成为术后死亡的重要原因。近年来，随着诊断和治疗水平不断提高，在SOT受者的IFD预防、评估和治疗方面均取得了长足的进步。然而由于新型免疫抑制剂及不断更新的预防策略的应用，SOT术后真菌感染的模式发生了显著的变化。真菌耐药性的出现，导致标准化抗真菌治疗的效果越来越不明显，大大增加了临床治疗的难度，严重影响了IFD患者的预后。
　　2019年5月，中华医学会器官移植学分会修订发布《器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范（2019版）》，现摘录相关内容以供学习交流。


一、术语


　　在本《规范》中，以术语“侵袭性真菌病（IFD）”代替了此前的“侵袭性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）”。“感染”着重描述的是病原菌与宿主的一种共存状态，而“病”描述的则是病原菌在体内侵袭、繁殖造成器官组织损伤的病理现象，更能反映一种机体的发病状态。


二、SOT受者发生IFD的重要致病菌、发生率、临床表现及病死率


　　SOT受者IFD的发生率因移植器官的种类和免疫抑制程度、各移植中心的环境以及预防性药物的使用情况等因素的差异而不尽相同。国外流行病学调查显示，SOT受者术后IFD病原菌以假丝酵母菌（念珠菌）最多见（占53.0%～59.0%），其次为曲霉（占19.0%～24.8%）和隐球菌（占7.0%～8.0%）；SOT受者IFD总体12周的病死率为29.6%。
　　我国流行病学调查显示，在肝移植受者中真菌感染发生率为18.8%，其中白色假丝酵母菌占55.2%，非白假丝酵母菌占26.4%，曲霉占18.4%。
　　常见IFD的病原菌、发生率、临床表现及患者病死率见表 1。





三、SOT受者发生IFD的危险因素


　　SOT受者移植术后长期应用大剂量免疫抑制剂是发生IFD的高危因素。
　　除此之外，尚包括移植相关的医疗技术、环境和不同移植器官受者群的特殊危险因素，这些因素构成了SOT受者不同于其它学科患者群体IFD易感性的特点（表 2）。





四、SOT受者IFD的诊断


　　鉴于我国目前没有器官移植相关的IFD大规模循证医学资料，诊断标准参照欧洲EORTC/MSG联合发布的IFD修订定义，并参考我国相关指南中所推荐的诊断标准和治疗方法，沿用分层诊断体系，以宿主因素、临床特征和微生物学或组织感染真菌病理学依据3项指标为诊断要素，保留了原有的确诊（proven）、临床诊断（probable）和拟诊（possible），增加了未确定（undefined）诊断。
　　SOT受者IFD具体诊断依据见表 3。





　　（一）确诊
　　１．深部组织真菌病
　　至少符合一项宿主因素，一项临床标准、一项微生物学标准和一项病理诊断依据。（1）曲霉：相关组织存在损害时（镜下可见或影像学证据确凿），在针吸或活组织检查取得的组织中，采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌）；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位，在无菌术下取得的标本，培养结果呈阳性。（2）酵母菌：从非黏膜组织采用针吸或活组织检查取得标本，通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和（或）假菌丝；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位（不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织），在无菌术下取得的标本培养结果呈阳性；或脑脊液经镜检（印度墨汁或黏蛋白卡红染色）发现隐球菌或抗原反应呈阳性。（3）伊氏肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液（BALF）或痰液中发现肺孢子菌的包囊、滋养体或囊内小体。确诊IFD需要得到正常无菌部位体液或组织或感染部位组织标本培养出的微生物学证据。血培养酵母菌或酵母样菌（毛孢子菌属和镰刀菌属）结果阳性，可以诊断IFD。
　　２．真菌血症
　　血液真菌培养阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。


　　（二）临床诊断
　　至少符合1项宿主因素，1项临床标准和1项微生物学标准。
　　对于SOT受者，BALF的半乳甘露聚糖（GM）抗原（GM试验）对侵袭性肺曲霉病的诊断价值高于血液。推荐血清和BALF的GM试验作为诊断侵袭性曲霉病的生物标记物，但不推荐其用于SOT患者的常规筛查。对于接受抗曲霉治疗或预防用药的患者，不推荐血液GM试验作为常规筛查的工具。SOT术后高危患者，可以使用血清1，3-β-D-葡聚糖（G试验）作为侵袭性肺曲霉病的支持诊断，但不是特异性检测手段。因此，BALF的GM试验在条件允许时应尽量执行。
　　怀疑侵袭性肺曲霉病时，推荐行高分辨率胸部CT，其敏感度高于X线胸片。SOT受者曲霉病的主要临床类型为侵袭肺曲霉病及支气管肺曲霉病。其典型表现为片状空腔实变，有时伴有小结节。
　　随着SOT的发展和进步，肺假丝酵母菌病的报道逐渐增多。原发性肺假丝酵母菌病罕见，继发性肺假丝酵母菌病主要来自血行播散。胸部CT检查可提高阳性率，但特异性较差，主要表现为双肺多发结节、斑片状或融合性实变区、磨玻璃样渗出影及光晕征。
　　隐球菌病的诊断主要依靠病理，其影像学表现缺乏特异性，主要表现为肺部结节影。对于播散性隐球菌病，血清或脑脊液隐球菌抗原检测和血、尿培养阳性是主要确诊手段。隐球菌病容易并发脑炎及脑膜炎。脑脊液墨汁涂片镜检则是隐球菌性脑膜炎诊断最简便而又迅速的方法。涂片以印度墨汁为佳。对于脑部隐球菌病，MRI的灵敏度高于CT，主要表现为肉芽肿性病变、囊肿样改变、脓肿性病变或血管炎性病变。
　　鉴别真菌菌株的种类对于选择抗真菌治疗方案，预测受者预后至关重要。


　　（三）拟诊
　　至少符合1项宿主因素，1项临床标准，缺乏微生物学标准。


　　（四）未确定
　　至少符合1项宿主因素，临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊IFD标准。


五、SOT受者IFD的预防


　　鉴于SOT受者的免疫功能低下状态，一旦发生IFD，病情进展迅速，轻者影响受累器官或移植物功能，重者甚至威胁受者的生命。由于目前临床上缺少快速、特异的诊断手段，合理的预防措施更为重要，以期达到降低IFD的发生率和病死率，保护移植物功能和受者长期存活的目的。
　　对于不同的器官移植类型，预防用药针对的菌属也不同。一般来讲，肺移植术后真菌的预防主要针对曲霉，而其它SOT受者的预防用药主要针对假丝酵母菌。


　　（一）一般预防
　　（1）优化手术和免疫抑制治疗方案。（2）减少不必要的侵入性操作，尽早拔除留置导管，缩短静脉通道保留时间等。（3）严格控制医院内和医院外的环境因素。（4）免疫抑制强化治疗（如大剂量糖皮质激素冲击、采用单克隆或多克隆抗体）的住院患者，应置于防护环境中以降低曲霉的暴露。（5）减少门诊IFD高危患者的曲霉暴露，包括避免修剪花园，播种施肥或密切接触装修或施工现场。（6）肺移植中心应进行IFD案例的常规监测。


　　（二）靶向预防
　　靶向预防是SOT受者出现了某些特定情况时所采取的具有针对性的防范措施，SOT受者预防药物的选择应根据移植器官的特性，选用与免疫抑制剂相互作用小、安全、高效、低毒的药物（表 4）。
　　优化手术步骤、制订合适的免疫抑制策略及环境控制等预防手段，相对于应用抗真菌药物更为有效。
　　尸体器官捐献的肾移植受者常规应用抗真菌药物进行预防治疗，此外还包括采用复方磺胺甲?唑预防伊氏肺孢子菌性肺炎。
　　对于存在高危因素的肝移植受者，使用抗真菌药物进行预防，推荐用药包括米卡芬净、卡泊芬净、两性霉素B脂质体。
　　胰腺移植和小肠移植受者应用氟康唑预防IFD，高危患者应用两性霉素B脂质体、卡泊芬净、米卡芬净预防IFD。
　　肺和心肺联合移植受者，针对以下6类高危人群进行系统性抗真菌预防：（1）肺移植前后存在曲霉或其它真菌定植者；（2）在获取供肺后发现曲霉感染证据者；（3）术前或术后存在鼻窦真菌感染证据者；（4）单肺移植的患者；（5）术后早期存在气道吻合口问题者，如吻合口漏、吻合口狭窄等；（6）巨细胞病毒（CMV）感染或CMV肺炎者。针对上述6类高危人群，在两性霉素B雾化吸入同时予以泊沙康唑、伊曲康唑或伏立康唑作为系统性抗真菌药物预防。同时联合应用两性霉素B（单体或脂质体）雾化吸入。
　　心脏移植受者可以采用棘白菌素类、伊曲康唑或泊沙康唑预防IFD。





六、SOT受者IFD的治疗


　　SOT受者发生IFD时，多数处于免疫功能低下和危重状态，治疗过程中应根据移植器官特点选择治疗方案。
　　（一）治疗策略
　　SOT受者IFD的治疗分为拟诊治疗、临床诊断治疗、确诊治疗和加强治疗4级。IFD病情进展迅速，而SOT受者免疫功能低下，其临床特征表现滞后，抗体反应迟缓，故应重视拟诊治疗和临床诊断治疗。
　　１．拟诊治疗
　　又称经验治疗。当诊断证据不足、又高度怀疑IFD时，为避免不必要的致命性并发症、降低病死率，在充分、全面衡量移植受者的整体状况后根据以往的经验给予适当抗真菌治疗。
　　２． 临床诊断治疗
　　又称先发治疗。针对临床具有宿主因素、环境因素或临床特点的高危移植受者进行连续监测（影像学和微生物学相关项目），发现阳性结果立即开始抗真菌治疗，以避免因免疫反应低下而延误治疗时机，同时避免经验治疗带来的用药过度和滥用。
　　３．确诊治疗
　　又称为目标治疗。针对明确的真菌种类选择抗真菌药物进行特异性抗真菌治疗。
　　４．加强治疗
　　严重肺部真菌病常可危及受者的生命，需加强治疗。如发生低氧血症，应转入监护病房，立即减少或停用霉酚酸（MPA）类和钙神经蛋白抑制剂（CNI）类药物，尽早采取积极措施，包括面罩吸氧、呼吸机支持、特异性抗真菌治疗等。


　　（二）抗真菌治疗药物
　　目前临床应用的抗真菌药物有多烯类、三唑类、棘白菌素类和氟胞嘧啶。


　　附录1 各类药物的适应证、常用剂量和疗程：



　　附录2 选择抗真菌药物应充分考虑用药的安全性：



　　附录3 药物之间的相互作用：


　　附录4 特殊情况下药物剂量的调整：


　　（三）侵袭性假丝酵母菌病的治疗


　　１．假丝酵母菌血症
　　（1）非中性粒细胞减少或粒细胞缺乏患者，使用棘白菌素类药物进行初始治疗（卡泊芬净：负荷剂量70 mg，随后50 mg/d；米卡芬净：100 mg/d），对于可疑三唑类和棘白菌素类药物耐药的假丝酵母菌感染患者，可使用两性霉素B脂质制剂3～5 mg/（kg·d），但要考虑其肾毒性。
　　（2）病情较轻者可以选择氟康唑，首剂800 mg（12 mg/kg），然后400 mg（6 mg/kg），每日1次。
　　（3）中性粒细胞减少或粒细胞缺乏的SOT受者，一旦出现假丝酵母菌血症，需要使用棘白菌素类药物或两性霉素B脂质体进行治疗。
　　（4）必须每日至少进行1次血培养，结果为阴性，才能确认假丝酵母菌血症治愈。
　　（5）单纯性假丝酵母菌血症，确认治愈后继续治疗14 d，对于病情复杂的患者，可适当延长。
　　２．尿路感染
　　（1）出现无症状假丝酵母菌尿症，不推荐使用抗真菌药治疗，除非是发展为播散性疾病的高危患者，包括中性粒细胞减少或准备接受泌尿外科手术患者。
　　（2）如菌株对氟康唑敏感，推荐应用氟康唑[200 mg/d或3 mg/(kg·d）]治疗2周；如氟康唑耐药菌株（光滑假丝酵母菌），给予两性霉素B脱氧胆酸盐，或氟胞嘧啶治疗7～10 d。
　　（3）不推荐应用棘白菌素类治疗。
　　３．气管支气管假丝酵母菌感染
　　肺移植出现吻合口或气道假丝酵母菌感染，使用两性霉素B脂质体氧气雾化吸入，每次5 mg，每日2～3次，支气管镜清除杂物；联合应用棘白菌素类药物治疗。
　　４．假丝酵母菌心内膜炎
　　无论是原发还是人工瓣膜，均应在抗真菌药物规范治疗的同时尽早（1周内）进行手术治疗。
　　５．眼部假丝酵母菌感染
　　没有获得菌株药物敏感试验结果之前，可以应用两性霉素B脂质体单药或联合氟胞嘧啶治疗，不推荐棘白菌素类；对氟康唑或伏立康唑敏感者可以选用；若感染累及玻璃体，则应在全身系统治疗的基础上，行玻璃体切除术或玻璃体内注射两性霉素B。


　　（四）侵袭性曲霉病的治疗


　　（1）对于SOT受者，在高度可疑侵袭性曲霉病时，应早期进行抗真菌治疗。
　　（2）根据不同的移植种类、受者的情况、曲霉类型及所使用的免疫抑制剂，抗菌治疗应高度个体化。
　　（3）伏立康唑[4 mg/（kg·12 h），负荷剂量6 mg/kg]或两性霉素B脂质体[起始小剂量为0.5 mg/（kg·d），逐日递增至3～5 mg/（kg·d）]作为初始治疗。但SOT受者往往长期使用CNI类药物，与三唑类抗真菌药物之间具有相互作用，互相提高血药浓度及药物曲线下面积。因此，使用三唑类药物时，必须根据血药浓度对二者的剂量进行相应调整。初始使用三唑类药物时，将CNI类药物的剂量在原有基础上减少1/3至1/2。
　　（4）对于病情危重的患者，推荐伏立康唑静脉给药，以保证生物利用度；对于肾功能受损或病情稳定的患者，可口服给药，并监测血药浓度，使其保持在2～4 mg/L。用药过程中注意监测肝毒性，尤其是肝移植受者，并注意其与免疫抑制剂的相互作用。
　　（5）如患者无法用伏立康唑（如肝毒性、严重的药物相互作用、无法耐受及对三唑类过敏等），则使用两性霉素B。
　　（6）病情严重的患者（肺炎或播散性疾病），在保证伏立康唑有效浓度的基础上，可加用卡泊芬净联合治疗。
　　（7）单药初始治疗失败的患者，采用抗真菌药物联合治疗。
　　（8）根据临床表现和高分辨率增强CT定期监测治疗效果。


　　（五）侵袭性隐球菌病的治疗


　　１．脑膜炎、播散性疾病或扩散性肺浸润、急性呼吸衰竭
　　诱导治疗采用两性霉素B脂质体0.7～1.0 mg/（kg·d）或者联用氟胞嘧啶100 mg/（kg·d），连用2周。巩固治疗用氟康唑400～800 mg/d，连用8周。维持治疗氟康唑200 mg/d，疗程为6～12个月。
　　２．局灶性肺部感染或无症状患者偶然发现的肺部感染
　　采用氟康唑400 mg/d[6 mg/（kg·d）]治疗，疗程为6～12个月。


【专家名单】
执笔作者：石炳毅  巨春蓉
主审专家：石炳毅
审稿专家：
蔡常洁  中山大学附属第一医院
高晓刚  海军军医大学附属长海医院
巨春蓉  广州医科大学附属第一医院
李新长  江西省人民医院
门同义  山东大学附属千佛山医院
孟一曼  中国医科大学附属第一医院
沈  兵  上海交通大学医学院附属第一人民医院
石炳毅  中国人民解放军总医院第八医学中心
孙丽莹  首都医科大学附属北京友谊医院
谭若芸  江苏省人民医院
屠振华  浙江大学医学院附属第一医院
王  强  北京清华长庚医院
吴  波  无锡市人民医院
杨顺良  中国人民解放军联勤保障部队第九OO医院
易慧敏  中山大学附属第三医院
于朝霞  新疆医科大学第一附属医院
曾  力  海军军医大学附属长海医院
张  雷  海军军医大学附属长海医院
张  微  浙江大学医学院附属第一医院
赵闻雨  海军军医大学附属长海医院
朱有华  海军军医大学附属长海医院


本文摘自《器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范（2019版）》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：中华医学会器官移植学分会
原文来源：《器官移植》 2019年5月 第10卷第3期

大光

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