摘读：器官移植术后丙型肝炎病毒感染诊疗规范（2019版）

大光

　　中华医学会器官移植学分会《器官移植术后丙型肝炎病毒感染诊疗规范（2019版）》2019年5月发布，现摘录有关内容以供学习交流。


一、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）


　　丙型肝炎病毒（HCV）是单股正链RNA病毒，其核衣壳外包绕有脂质的囊膜，囊膜上有刺突，直径36～62 nm。HCV目前共被分为6种基因型和超过80种基因亚型，我国以1b及2a亚型为主。人类是HCV的唯一自然宿主。


二、流行病学


　　据世界卫生组织统计，2015年全球有7 100万人感染HCV，占全球人口的1%，并且全球每年预计新发HCV感染患者175万。据报道，2006年中国血清HCV抗体（抗-HCV）的阳性率为0.43%。HCV感染是终末期肝病和原发性肝细胞癌（肝癌）的重要危险因素。
　　在欧美国家，约50%的肝移植患者术前存在HCV感染。
　　肾移植受者感染HCV的途径大多是血液透析，其他途径包括输血、性传播、母婴传播及滥用针头等。
　　在直接抗病毒药物（DAAs）问世之前，HCV相关肝移植患者的再感染率极高，肝移植术后第1年HCV再感染率为50%，术后5年可达100%，20%～30%的HCV再感染的肝移植受者5年内进展为肝硬化，肝硬化后1年的肝功能失代偿率为40%。


三、临床表现与转归


　　实体器官移植（SOT）受者是HCV的易感人群。与非移植受者的HCV感染相比，由于免疫抑制剂的应用，移植受者从HCV感染到发生肝炎、肝硬化及肝衰竭的进程明显加快。
　　肝移植术后HCV再感染的临床表现较轻，几乎都会迁延为移植后慢性肝炎、肝硬化或肝衰竭，部分受者可进展为肝癌。
　　肾移植术后HCV感染的临床表现与肝移植术后HCV感染基本类似，除造成上述肝脏病变以外，还与蛋白尿、移植肾肾小球肾炎、移植后糖尿病、排斥反应等密切相关。尽管HCV感染对肾移植预后的影响尚存争议，但多数学者认同，HCV感染可使肝移植或肾移植受者的长期存活率下降。


四、SOT术后HCV感染的诊断


　　SOT术后HCV感染的诊断依赖实验室检查，主要检测项目包括抗-HCV和HCV RNA。
　　①抗-HCV：
　　抗-HCV是HCV感染人体后出现的特异性抗体，是HCV感染的标志，但不是中和性抗体，它对HCV感染没有保护作用。
　　抗-HCV IgG阳性表示机体已有HCV感染，抗-HCV IgM阳性表示HCV急性感染。
　　需要注意的是，由于免疫抑制剂的应用，抗-HCV可出现假阴性，因此抗-HCV阴性不能完全排除HCV感染。
　　②HCV RNA：
　　HCV RNA的检测是目前公认的诊断是否存在HCV感染的金标准。应用聚合酶链反应（PCR）法检测血清中的HCV RNA可直接进行病原学诊断，而且连续HCV RNA监测可作为抗HCV治疗效果和预后的评价指标。
　　有学者采用HCV核心抗原检测替代HCV RNA检测进行HCV感染的诊断，其优点在于操作简单且价格低廉，而且两种检测方法用于肝、肾移植的受者均存在很好的相关性。但是由于HCV核心抗原检测的灵敏度较低，不建议将其用于抗HCV治疗的效果监测。
　　需要强调的是，血清HCV RNA水平与肝脏组织学状态没有明显的相关性，因此肝组织活组织检查仍是判断肝脏病理改变严重程度的唯一标准。
　　③HCV基因型：
　　多采用PCR依赖的基因分型方法进行全序列测定，测定HCV基因型对选择抗HCV的治疗方案有指导意义。


五、SOT术后HCV感染的预防和治疗


　　（一）SOT术后HCV感染的预防
　　首先要在术前严格筛查供者HCV血清学状况，防止HCV通过供体器官传播。既往有HCV感染病史的肝、肾移植受者在决定器官移植后应立即开始抗HCV治疗，力求获得持续病毒学应答（SVR）或至少在移植时血清HCV RNA转阴。


　　（二）SOT术后HCV感染的既往治疗
　　目前尚无针对HCV的疫苗。在抗HCV治疗方面，以往聚乙二醇干扰素（IFN）联合利巴韦林方案一直被当作慢性丙型病毒性肝炎（丙肝）的标准治疗，但由于其SVR率低且不良反应发生率高，而且效果受宿主白细胞介素（IL）-28B基因型的影响，在有效性和安全性方面均不够理想。此外，IFN还可诱发对类固醇治疗有抵抗作用的排斥反应，因此改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南不推荐将其用于肾移植术后抗HCV治疗，仅推荐用于移植前抗HCV治疗。


　　（三）SOT术后HCV感染的DAAs治疗
　　以索非布韦（sofosbuvir，SOF）+雷迪帕韦（ledipasvir，LDV）合剂为代表的DAAs用于治疗肝移植术后HCV再感染的有效性和安全性已经得到证实，其在治疗肾移植术后慢性HCV感染的SVR率也超过90%。相对传统基于IFN的抗HCV治疗方案，DAAs具有抗病毒效果强、复发率低、不良反应少且症状轻微、疗程短以及应用方便和患者依从性好等优势。
　　现在我国已有多种DAAs上市，且随着SOF+维帕他韦（丙通沙）的上市，我国丙肝治疗已进入泛基因时代。
　　DAAs直接抗HCV的作用机制在于其能够直接抑制HCV生命周期的调节蛋白——非结构蛋白（NS），各种NS分别发挥蛋白酶、解旋酶、转录因子及RNA依赖的RNA聚合酶等功能。根据治疗靶点的不同，DAAs可分为3类。


　　（1）NS3/4A蛋白酶抑制剂：
　　NS3/4A蛋白酶负责催化HCV基因组表达的蛋白多聚体的切割过程，抑制NS3/4A蛋白酶，使HCV所表达的蛋白不能被切割成功能片段而发挥作用，从而抑制HCV的复制。由于单独应用该类药物者短时间内就会出现HCV的耐药突变，因此需要与IFN和利巴韦林三联用药。而且NS3/4A蛋白酶抑制剂仅适用于基因型1型的HCV。
　　NS3/4A蛋白酶抑制剂的代表药物有：西米普韦（simeprevir，SMV）、波西普韦（boceprevir，BOV）、特拉普韦（telaprevir，TLV）和paritaprevir等。
　　虽然NS3/4A蛋白酶抑制剂开创了抗HCV治疗的DAAs时代，但是三联用药方案确实给患者带来了诸多不便，并加重了患者经济负担，造成依从性较差。美国食品与药品监督管理局（FDA）已经批准的SOF（400 mg）+SMV（150 mg）的联合用药方案可能会对这一状况有所改善。


　　（2）NS5A蛋白抑制剂：
　　NS5A蛋白不具有酶活性，是HCV复制和重组的必需蛋白，负责调控各个HCV蛋白之间的相互作用以及HCV蛋白与宿主细胞内质网的相互作用，对于HCV RNA的复制、病毒颗粒包装及分泌出胞的过程都有至关重要的调控作用。
　　NS5A蛋白抑制剂的代表药物有：LDV、达卡他韦（daclatasvir）、奥比沙韦（ombitasvir）和samatasvir等。
　　在已知的DAAs中，NS5A蛋白抑制剂的抗病毒效应最强，小剂量给药数小时后HCV RNA水平即可出现显著下降。而且NS5A蛋白抑制剂对基因型1、2、3型的HCV均有显著抑制作用。但由于NS5A蛋白抑制剂的耐药屏障不高，需要与其他DAAs联用，以避免患者过早发生耐药。目前FDA已经批准SOF（400 mg）+LDV（90 mg）合剂（商品名HarvoniTM）的全口服疗法用于治疗基因1型HCV感染，并取得了不错的效果。


　　（3）NS5B核苷酸聚合酶抑制剂：
　　NS5B蛋白即RNA依赖的RNA聚合酶，负责催化HCV RNA链的合成，形成新的HCV。NS5B核苷酸聚合酶抑制剂通过直接抑制RNA聚合酶活性干扰HCV复制过程，达到清除病毒的目的。NS5B核苷酸聚合酶抑制剂的优势在于，在各个基因型的HCV中，RNA聚合酶的序列高度保守，因此NS5B核苷酸聚合酶抑制剂适用于所有基因型的HCV感染，属于广谱抗HCV药物。同时，此类DAAs的耐药基因屏障较高。
　　SOF是目前NS5B聚合酶抑制剂的唯一药物。
　　需要注意的是，SOF 80%经尿液排泄，且血液透析可以清除超过53%的SOF代谢物，因此对重度肾功能不全患者[估算肾小球滤过率（eGFR）＜30 mL/（min·1.73m2）]及需要血液透析的终末期肾病（ESRD）患者需要调整SOF剂量。肾移植患者于DAAs治疗前应评估DAAs方案与免疫抑制剂等药物相互作用风险，建议eGFR≥30 mL/（min·1.73m2）者使用。
　　在药物耐药性方面，由于HCV的RNA聚合酶不具备错配校正功能，所以HCV RNA链在延伸过程中碱基错配的发生率较高，使得HCV基因组易发生突变。多数突变为无意义突变，但在抗病毒药物的筛选下，极少数突变可以导致HCV对DAAs产生耐药，如发生在HCV NS3/4A蛋白酶编码区的R155K和D168A突变会使针对NS3/4A蛋白酶DAAs失效；发生在HCV NS5B核苷酸聚合酶编码区的S282T突变会使针对NS5B核苷酸聚合酶DAAs失效。
　　建议推荐采用泛基因型DAAs方案治疗所有HCV RNA阳性患者。但应注意，泛基因型方案对于有些基因型（如基因3b型）特别是伴有肝硬化者，疗效仍不够理想；对于失代偿期肝硬化者不宜应用含有蛋白酶抑制剂的方案；对于ESRD者，应慎用含有SOF的方案。


【专家名单】
执笔作者：李  钢  药  晨
主审专家：石炳毅  孙丽莹  
审稿专家：
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陈  刚  华中科技大学附属同济医院
陈  正  广州医科大学附属第二医院
陈静瑜  无锡市人民医院
陈忠华  华中科技大学附属同济医院
丰贵文  郑州大学第一附属医院
付绍杰  南方医科大学南方医院
傅耀文  吉林大学第一医院
宫念樵  华中科技大学附属同济医院
郭  晖  华中科技大学附属同济医院
黄  洁  中国医学科学院阜外医院
黄赤兵  陆军军医大学新桥医院
霍  枫  中国人民解放军南部战区总医院
鞠卫强  中山大学附属第一医院
巨春蓉  广州医科大学附属第一医院
李  钢  中国人民解放军总医院第八医学中心
李  宁  山西省第二人民医院
李新长  江西省人民医院
林  涛  四川大学华西医院
刘  龙  中国人民解放军北部战区总医院
马麟麟  首都医科大学附属北京友谊医院
门同义  山东大学附属千佛山医院
明长生  华中科技大学附属同济医院
彭龙开  中南大学湘雅二医院
齐海智  中南大学湘雅二医院
曲青山  郑州人民医院
石炳毅  中国人民解放军总医院第八医学中心
眭维国  中国人民解放军联勤保障部队第九二四医院
孙丽莹  首都医科大学附属北京友谊医院
孙启全  中山大学附属第三医院
孙煦勇  中国人民解放军联勤保障部队第九二三医院
田普训  西安交通大学第一附属医院
王  钢  吉林大学第一医院
王  莉  四川大学华西医院
王  毅  南华大学附属第二医院
王洪伟  山东大学第二医院
王彦峰  武汉大学中南医院
王长希  中山大学附属第一医院
吴建永  浙江大学医学院附属第一医院
武小桐  山西省第二人民医院
薛武军  西安交通大学第一附属医院
张伟杰  华中科技大学附属同济医院
药  晨  中国人民解放军总医院第八医学中心
张小东  首都医科大学附属北京朝阳医院
赵  明  南方医科大学珠江医院
郑  瑾  西安交通大学第一附属医院
周江桥  武汉大学人民医院


本文摘自《器官移植术后丙型肝炎病毒感染诊疗规范（2019版）》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：中华医学会器官移植学分会
原文来源：《器官移植》 2019年5月 第10卷第3期

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