摘读：器官移植术后乙型肝炎病毒感染诊疗规范（2019版）

大光

　　2019年5月，中华医学会器官移植学分会发布《器官移植术后乙型肝炎病毒感染诊疗规范（2019版）》，现摘录相关内容以供学习交流。


一、乙型肝炎病毒（HBV）


　　乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）是嗜肝双链环状DNA病毒，完整的乙肝病毒颗粒为直径约42 nm的球形，由包膜和核心颗粒组成。包膜含乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、糖蛋白和膜脂质，核心颗粒内含双链环状HBV DNA、HBV DNA聚合酶和乙型肝炎核心抗原（HBcAg）。完整形态的HBV对肝细胞具有强力的感染性，又称Dane颗粒。


二、传播途径


　　人体对HBV普遍易感，非移植患者HBV主要的传播途径包括血液传播（输血和血制品）、母婴传播（分娩和哺乳）、性接触传播、密切接触传播、吸毒者或医源性传播。目前已证实唾液、汗液、精液、阴道分泌物、乳汁等体液中均含有HBV。此外，不容忽视的是，对于器官移植受者，供者来源的HBV感染以及受者既往有HBV感染的情况[乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性]，术后HBV再激活的风险高。


三、流行病学


　　据世界卫生组织统计，2015年全球约有2.57亿人感染HBV，占全球总人口的3.5%，其中68%的感染者集中在亚洲和非洲。中国在1979年、1992年和2006年分别对HBV感染标志物进行大规模抽样调查，虽然由于时代的进步采用的检验方法不尽相同，但是可以发现中国人群的HBsAg阳性率呈逐渐下降的趋势，似与近年来大规模新生儿乙型病毒性肝炎（乙肝）疫苗接种有关。据中国疾病预防控制中心（CDC）的报告，HBsAg阳性率和抗-HBc阳性率已经分别从1992年的9.8%和45.8%降至2006年的7.2%和34.1%，尤其是年龄＜5岁儿童的HBsAg流行率仅为1.0%，比1992年（9.8%）降低了近90%，至2014年，已降至0.32%。最新报道的疾病推算模型表明，我国仍有HBV携带者8600万人，其中绝大多数与HBV感染相关。
　　据中国肝移植注册系统（CLTR）2015年的统计数据，肝移植受者中病毒性肝炎占74.79%，其中乙肝占71.25%。因此，HBV相关肝移植术后面临的重要问题就是HBV的再感染，如不加以干预，再感染率超过90%。
　　实体器官移植（SOT）受者是HBV的易感人群。在我国，肾移植受者HBV多为术前感染，终末期肾病患者规律血液透析是HBV感染的重要原因。在早期的报道中，我国肾移植受者HBV感染率可高达77.5%。


四、危险因素


　　SOT术后HBV再感染或新发感染的危险因素主要包括供、受者的HBV感染状态和围手术期的处理。
　　肝移植受者HBV再感染主要与以下因素有关：
　　①受者体内残余病毒导致的再感染；
　　②供肝携带HBV；
　　③输血或血液制品存在病毒污染；
　　④术后与感染人群接触导致的再次感染；
　　⑤术后应用免疫抑制剂增加HBV再感染的风险。
　　此外，HBV基因突变导致耐药会影响抗病毒药物的治疗效果，以及受者对预防性抗病毒治疗的依从性不佳亦可增加再感染的风险。
　　随着我国公民逝世后器官捐献的迅速发展，对于肝脏以外的肾脏、心脏、胰腺等其他器官移植受者来说，供体来源的HBV感染也是十分重要的问题。我国移植肾供者中既往HBV感染率较高是导致肾移植受者感染HBV的危险因素。


五、预后


　　肝移植术后HBV再感染或新发感染会影响肝移植受者的长期存活已经得到公认，但是肾移植术后HBV感染是否显著降低肾移植受者的长期存活率还存在争议。


六、诊断


　　SOT术后HBV再感染或新发感染的诊断有赖于实验室检查，这些指标是判断HBV感染状态和肝脏损伤的依据，主要包括：HBV病毒学标志物（包括HBsAg等，表 1）、HBV DNA、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）、总胆红素（TB）、白蛋白、血细胞计数和血浆凝血酶原时间。


表1 HBV标志物检测与结果分析


　　（一）HBV病毒学标志物
　　①HBsAg与乙型肝炎表面抗体：
　　HBsAg阳性是HBV感染的标志，但其不能反映病毒的复制、传染性及预后。
　　乙型肝炎表面抗体（抗-HBs）是一种保护性抗体，有清除HBV并防止再感染的作用。接种乙肝疫苗者需长期保持抗-HBs滴度≥10 U/L。
　　②乙型肝炎e抗原与乙型肝炎e抗体：
　　乙型肝炎e抗原（HBeAg）是HBV复制和具有传染性的标志，也是HBV急性感染的早期标志。
　　乙型肝炎e抗体（抗-HBe）是HBeAg的特异性抗体，由HBeAg阳性转为抗-HBe阳性，意味着HBV复制减弱或停止，以及传染性降低。
　　③HBcAg与抗-HBc：
　　HBcAg主要存在于受感染的肝细胞的细胞核内。抗-HBc是HBcAg的特异性抗体，既往有HBV的感染史的患者，抗-HBc往往终身阳性。
　　抗-HBc IgM是HBV感染后最早出现的抗体，是急性HBV感染的重要血清学标志。
　　由于HBcAg很难检测到，且与抗-HBc具有高度的一致性，因此HBcAg在临床上往往不作重复检测。
　　以上血清学指标多采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测。
　　④HBV DNA：
　　HBV DNA位于HBV内部，与HBeAg几乎同时出现于血清中，是HBV感染最直接、最特异性的指标。采用实时定量聚合酶链反应法检测HBV DNA，不仅能够诊断是否存在HBV感染，还能够评估抗病毒治疗效果。必要时，可行肝组织病理活组织检查（活检）及免疫组化检查进一步明确诊断。
　　⑤血清HBV耐药突变基因：
　　血清HBV耐药突变基因检测是肝移植手术前后选择核苷酸类似物（NAs）抗病毒药物的依据。以往主要检测YMDD基因（rtM204位点）变异以针对拉米夫定（LAM）耐药。目前临床一线的抗病毒药物为恩替卡韦（ETV）或富马酸替诺福韦酯（TDF），HBV耐药基因的检测均为多基因位点的联合检测，包括rtL80、rtV173、rtL180、rtA181、rtM204和rtN236位点等。


　　（二）器官移植术后HBV的再感染或新发感染
　　有下列任何一项阳性即可诊断：①血清HBsAg和（或）HBeAg阳性；②血清HBV DNA阳性；③肝组织HBsAg和（或）HBeAg阳性；④肝组织HBV DNA阳性。


　　（三）乙型肝炎复发或新发
　　符合HBV再感染或新发感染诊断，合并以下情况之一的可以诊断乙肝复发或新发：①肝功能异常，并排除其他可能的原因；②有病毒性肝炎的症状和体征；③肝活检组织病理符合病毒性肝炎改变。


　　（四）HBV感染引起的临床病程
　　HBV感染引起的临床病程多样，可为无症状HBsAg携带状态，也可以引起急、慢性肝炎，肝硬化，或诱发肝细胞癌（肝癌）。病情严重者可因暴发性肝炎迅速死亡。
　　肝移植术后乙肝的临床表现可分为两种：
　　（1）暴发型，起病急，肝功能迅速恶化；主要表现为黄疸进行性加重，AST和ALT先升后降，胆红素升高，且以直接胆红素为主，而后呈现胆酶分离；乙肝标志物（HBsAg及HBeAg）阳性，HBV DNA阳性，从肝功能恶化到死亡一般不超过1个月。
　　（2）迁延型，多在肝移植6个月后复发，临床症状轻，肝功能恶化缓慢，不易与排斥反应和药物不良反应鉴别，若不及时治疗可转为暴发型。


七、预防和治疗


　　（一）药物选择
　　为了预防和治疗肝移植术后HBV的再感染，过去临床上多采用LAM联合小剂量乙型肝炎人免疫球蛋白（HBIG）为基础的治疗方案，成功使肝移植术后HBV再感染率由90%降至10%以下。虽然LAM的疗效稳定，但是其最大的缺点是可以诱导HBV基因变异，其中YMDD基因的变异最为常见。有文献报道，在慢性乙肝患者中持续服用LAM 6个月，即可出现YMDD变异，用药1年耐药率为15%，用药2年耐药率可达38%。近年来，多种核苷酸类似物（NAs）如恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、替比夫定（LDT）、阿德福韦酯（ADV）的出现，为防治肝移植术后HBV再感染提供了更多选择。


　　（二）评估供者HBV感染状况避免HBV通过供体器官传播
　　在移植术前明确供者的HBV感染史并进行HBV病毒学检测，为器官的利用提供HBV评估依据。HBV血清标志物（HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc）和HBV DNA是判断供体器官HBV感染状态的最主要指标。供者上述指标均阴性或仅抗-HBs阳性时，供体器官携带HBV的风险低。
　　除抗-HBs外的其他标志物阳性时，供者器官不同程度地存在传播HBV感染的风险。供者血清HBsAg阴性而抗-HBc阳性时，供肝或供肾携带潜在HBV的风险增加。接受此类器官移植的受者，均应在术后及时采用抗HBV药物（NAs联合HBIG）预防HBV感染，只要处理及时得当，此类供体是十分安全的，并不会引发受者HBV的感染。然而，最安全的做法仍是将此类供体器官优先分配给存在HBV感染的受者，其次分配给抗-HBs阳性的受者，最后为HBV血清标志物阴性的受者。
　　过去，HBsAg阳性的供者器官对于HBsAg阴性受者的择期移植是绝对禁用的，除非在紧急情况下作为一种抢救并延长生命的有效手段，如急性肝衰竭的危重患者或预期生存期较短的肝脏恶性肿瘤晚期患者。但近年来有报道显示，在有效抗病毒治疗的情况下，HBsAg阳性供者可作为安全的供体移植给HBsAg阴性受者，其在移植物原发性无功能、排斥反应、胆道并发症等方面与HBsAg阴性供体无显著差别。但是受者术后HBsAg均转为阳性，并且需要持续抗HBV治疗。接受HBsAg阳性供肝的受者术后治疗方案采用NAs联合大剂量HBIG方案：NAs选用ETV或ADV联合LAM；术中无肝期应用大剂量HBIG 8000 U，术后1周内每日HBIG 2000 U，此后根据抗-HBs滴度调整剂量及输注方式，逐渐减量直至低剂量HBIG维持或停药。


　　（三）HBV相关移植的HBV感染预防方案
　　HBV相关的肝移植术前，对于HBV DNA阳性的患者，在决定肝移植后应立即开始服用高耐药基因屏障NAs药物，如ETV或TDF，疗程在2周以上，并最好在HBV DNA转阴后再行肝移植手术；对于HBV DNA阴性的患者，宜于肝移植术前1～2周开始服用高耐药基因屏障NAs药物（ETV或TDF）行预防性治疗。
　　HBV相关的肝移植术中，应用HBIG中和HBsAg是阻止HBV再感染的关键措施。HBIG的推荐方案为：HBV DNA阳性受者，术中无肝期静脉注射HBIG不低于4000 U；HBV DNA阴性受者，术中无肝期静脉注射HBIG不低于2000 U。若术中静脉注射HBIG后肝移植受者失血量较大，可适当增加剂量。
　　HBV相关的肝移植术后，应用NAs联合小剂量HBIG方案预防HBV再感染。宜选用高耐药基因屏障NAs药物，如ETV或TDF。荟萃分析显示，采用该联合治疗方案的HBV再感染率仅为1%，显著优于LAM+HBIG方案。术后HBIG的推荐使用方案为：术后前3 d，1 000 U，静脉注射，每日1次；此后400 U，肌肉注射，每日1次，逐渐减量，并根据抗-HBs滴度调整HBIG剂量和频率。肝移植术后抗-HBs滴度的谷值水平为：1周内升至1 000 U/L，3个月内不低于500 U/L，3～6个月不低于200 U/L，6个月以上不低于100 U/L。术后随访密切监测HBsAg、HBV DNA及抗-HBs滴度，若抗-HBs滴度突然降低或难以维持常预示HBV再感染，目前，已有报道表明术后采用高耐药基因屏障的单药预防肝移植术后乙肝复发取得满意的效果。
　　肾移植等其他器官移植术后HBV感染的预防需根据患者HBV血清学情况制定。如果患者既往无HBV感染的血清学证据，且未接种疫苗，术前应接种HBV疫苗；已接种过疫苗者应定期监测抗-HBs滴度。若肾移植受者HBsAg或HBV DNA阳性，在决定肾移植后应立即开始服用高耐药基因屏障NAs药物（ETV或TDF），提倡在移植前进行肝活检，并在组织学正常后行移植手术。


　　（四）器官移植术后HBV再感染或新发感染的治疗
　　抗HBV治疗的目的是：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死和肝纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化、肝癌以及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。
　　对于诊断明确的肝移植术后HBV再感染或新发感染，首先常规予以护肝及营养支持等治疗。除HBV再感染导致的暴发型肝炎考虑再次肝移植外，多数患者可停用HBIG，并选用高耐药基因屏障NAs药物继续治疗，如ETV或TDF等。肝移植受者HBV再感染或新发感染的抗HBV治疗需持续终生，尚无停药指征。
　　肾移植等其他器官移植术后HBV再感染的治疗与肝移植类似。当肾移植等其他器官移植术后发现HBV DNA阳性时，多采用NAs进行抗病毒治疗，直至HBV DNA转阴。如合并肝功能异常还需进一步行护肝等对症治疗。同时，应密切监测HBV耐药基因突变，一旦发现耐药需及时调整用药。


【专家名单】
执笔作者：李  钢  药  晨
主审专家：石炳毅  孙丽莹
审稿专家：
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蔡  明  中国人民解放军总医院第八医学中心
陈  刚  华中科技大学附属同济医院
陈  正  广州医科大学附属第二医院
陈静瑜  无锡市人民医院
陈忠华  华中科技大学附属同济医院
丰贵文  郑州大学第一附属医院
付绍杰  南方医科大学南方医院
傅耀文  吉林大学第一医院
宫念樵  华中科技大学附属同济医院
郭  晖  华中科技大学附属同济医院
黄  洁  中国医学科学院阜外医院
黄赤兵  陆军军医大学新桥医院
霍  枫  中国人民解放军南部战区总医院
鞠卫强  中山大学附属第一医院
巨春蓉  广州医科大学附属第一医院
李  钢  中国人民解放军总医院第八医学中心
李  宁  山西省第二人民医院
李新长  江西省人民医院
林  涛  四川大学华西医院
刘  龙  中国人民解放军北部战区总医院
马麟麟  首都医科大学附属北京友谊医院
门同义  山东大学附属千佛山医院
明长生  华中科技大学附属同济医院
彭龙开  中南大学湘雅二医院
齐海智  中南大学湘雅二医院
曲青山  郑州人民医院
石炳毅  中国人民解放军总医院第八医学中心
眭维国  中国人民解放军联勤保障部队第九二四医院
孙丽莹  首都医科大学附属北京友谊医院
孙启全  中山大学附属第三医院
孙煦勇  中国人民解放军联勤保障部队第九二三医院
田普训  西安交通大学第一附属医院
王  钢  吉林大学第一医院
王  莉  四川大学华西医院
王  毅  南华大学附属第二医院
王洪伟  山东大学第二医院
王彦峰  武汉大学中南医院
王长希  中山大学附属第一医院
吴建永  浙江大学医学院附属第一医院
武小桐  山西省第二人民医院
薛武军  西安交通大学第一附属医院
张伟杰  华中科技大学附属同济医院
药  晨  中国人民解放军总医院第八医学中心
张小东  首都医科大学附属北京朝阳医院
赵  明  南方医科大学珠江医院
郑  瑾  西安交通大学第一附属医院
周江桥  武汉大学人民医院


本文摘自《器官移植术后乙型肝炎病毒感染诊疗规范（2019版）》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：中华医学会器官移植学分会
原文来源：《器官移植》 2019年5月 第10卷第3期