中草药、食物及膳食补充剂对肾移植患者用药及肾功能的影响

大光

中草药、食物及膳食补充剂对肾移植患者用药及肾功能的影响
作者：叶倩倩、尹桃、伍列林、丁翔、张赞玲
作者单位：中南大学湘雅医院
来源：《中南药学》 2019年11月 第17卷第11期

　　近年来，我国慢性肾病患病率逐年升高，肾移植作为终末期肾衰竭患者最理想的肾脏替代疗法得到了普遍推广。外科手术技术的提升及新型免疫抑制剂的应用，使肾移植后移植物存活率较前显著升高。免疫抑制剂的使用对于移植后排斥反应的发生及远期移植物存活率至关重要。钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）作为近年来常用的免疫抑制剂，主要包括他克莫司和环孢素。然而CNI具有治疗窗窄、药动学及药效学个体化差异较大等特点，多种药物均可能会影响CNI的浓度，如伏立康唑、氟康唑、大环内酯类药物、利福平等。
　　中药是中华文明的重要载体，有着近千年的用药历史，我国现阶段也着力推动中医药事业振兴发展，中药的使用再次迎来了高潮。全世界中药的消耗量也明显增加，2007年美国进行了一项全国健康访问调查，包括23393名大于18岁的成年人和9417名小于17岁的儿童，其中17.7%的调查人群在使用天然产品（草药份额最大）。目前，约有300余种中药在全球广泛应用，研究显示其中一些中药可干扰细胞色素P450酶系（CYP450）或P-糖蛋白（P-gp）活性从而影响CNI的代谢。
　　鉴于全球中药使用率逐年攀升，本文总结了常用中草药及其提取物、常见食物及膳食补充剂等天然产品可能与CNI发生的相互作用，为临床安全合理用药提供依据。

1　中草药对肾移植患者肾功能及用药的影响

1.1　五酯胶囊对CNI血药浓度的影响

　　五酯胶囊是由华中五味子果实中提取的木脂素衍生物精制而成，主要成分是五味子甲素，说明书适应证为改善肝细胞代谢，可降低血清谷丙转氨酶，用于慢性肝炎患者。
　　日本学者Iwata等在体外人体肝微粒体系研究了五味子6种不同萃取物对CYP3A4代谢酶的抑制作用，发现Gomisin B和Gomisin C两种成分对CYP3A4有强烈的抑制作用，其抑制作用与酮康唑的抑制作用相当，推测五酯胶囊提高他克莫司浓度的机制可能与抑制CYP3A4活性和抑制P-gp的转运有关。Wei等予以大鼠不同剂量（25、100、150、450、1000、1250mg·kg－1）的五酯胶囊联用他克莫司，结果显示他克莫司的AUC随着五酯胶囊剂量（25～450mg·kg－1）的增加而逐渐增大，即五酯胶囊对他克莫司Cmax的增加呈剂量依赖性，且在450mg·kg－1给药时，AUC增至最大值。（2004）
　　Zhang等应用PBPM模型证实了五酯胶囊对CPY3A4存在可逆性抑制作用。（2018）
　　郑会丹等回顾性分析了107例三联免疫抑制剂对照组与101例联用五酯胶囊观察组的对比研究，结果发现：观察组的给药剂量明显低于对照组[（3.24±2.05）vs（4.94±2.06）mg·d－1，P＜0.01）]，他克莫司血药浓度明显高于对照组[（4.64±1.86）vs（3.89±1.36）ng·mL－1，P＜0.01]；对照组中32例患者后期联用了五酯胶囊，发现同一患者联用五酯胶囊后他克莫司的用药剂量减少，血药浓度明升高，差异有统计学意义；同时对60例患者进行了6个月的长期随访测定，结果显示观察组在第5、6个月时血药浓度较第1个月显著降低，但仍显著高于对照组，推测五酯胶囊对他克莫司有协同免疫抑制作用，这一促进作用随着时间延长呈下降趋势。（五酯胶囊影响他克莫司血药浓度的回顾性分析，2017）
　　辛华雯等报道他克莫司联合五酯胶囊方案平均可降低他克莫司的剂量达2.45mg·d－1，他克莫司的成本每年可节省60.2%。现有的研究显示，五酯胶囊可显著提高他克莫司血药浓度，从而降低他克莫司的服药剂量、节省医疗费用，同时降低其毒性。（五酯胶囊与他克莫司合用对肾移植受者的成本与效果评估研究，2011）

1.2　虫草及其发酵制剂对移植后肾功能及CNI的影响

　　冬虫夏草是一种能补肝养肾、益气生精、滋补强身的中药，具有调节人体免疫功能的作用，目前临床广泛应用的百令胶囊是中国自主研发的100%发酵冬虫夏草菌丝体干粉制剂。
　　Hong等分析纳入了5项涉及百令胶囊用于肾移植的研究，共涉及477名患者，随访时间3个月～1年，研究对比分析硫唑嘌呤单用与联用百令胶囊对移植后肾功能的影响，结果显示，与硫唑嘌呤组相比，百令胶囊联用组在移植物存活率及患者存活率方面没有显著差异，但移植物功能、贫血、白细胞减少及肝功能均得到改善，感染发生率降低，差异有统计学意义。（2015）
　　Wang等纳入180名肾移植受者并进行了3～5年的长期随访，其中80名患者使用百令胶囊，100名患者为空白对照组，结果显示两组间急性排斥反应发生率无显著差异，但移植5年后移植物存活率存在显著差异（百令胶囊组95.0%vs对照组84%，P＜0.05）。（2013）
　　丁晨光等对百令胶囊用于肾移植患者的机制进行了探讨，推测可能与以下作用有关：冬虫夏草可促进蛋白质合成，纠正血浆氨基酸紊乱；肾移植患者使用百令胶囊后可以减轻其他免疫抑制药物的肝毒性，加快有害物质的清除、减轻肝细胞损伤；移植后免疫抑制剂的使用强而有效地抑制了造血系统，而百令胶囊具有促进造血的作用。临床使用的虫草制剂还有金水宝胶囊及至灵胶囊等，然而未见其与肾移植受者作用的相关研究，考虑该制剂与百令胶囊所含成分一致，推测其对肾移植受者的作用与百令胶囊相似。（冬虫夏草制剂在肾移植受者中的临床应用和机制探讨，2009）

1.3　圣约翰草及其制剂对CNI血药浓度的影响

　　圣约翰草，为金丝桃属植物，又名贯叶金丝桃、贯叶连翘，在多种药品说明书中均有提及，与多种药物存在相互作用。圣约翰草是欧美国家常用的植物药之一，主要用于安眠抗抑郁，其市场需求量是常用抗抑郁药氟西汀的4倍。圣约翰草的主要药理成分为黄酮类（芦丁、槲皮素、槲皮素等）、间苯三酚衍生物（贯叶金丝桃素）及双黄酮类等。贯叶金丝桃素对CYP3A4、CYP2B6、CYP2E1有强大的诱导作用，其可同时增加CYP3A4和肠道P-gp的表达。（贯叶金丝桃（圣约翰草）的国内外研究概况，2016）
　　国外临床研究显示口服圣约翰草胶囊600mg·d－1治疗持续14d，他克莫司的AUC降低57.8%[13]；口服圣约翰草胶囊600mg·d－1持续14d，肾移植患者环孢素的AUC、Cmax降低了41%～46%（2003），提示圣约翰草可以明显降低他克莫司和环孢素的AUC，应避免两种药物同时使用。

1.4　黄连及其制剂对CNI血药浓度的影响

　　黄连为毛茛科黄连属多年生草本植物，地下根茎部分入药，具有清热润燥、泻火解毒功效。其有效成分为小檗碱，具有杀菌、抗炎、抗病毒、抗肿瘤等多种药理作用。研究证实小檗碱作为P-gp的底物（2018），可抑制CYP3A4活性。
　　Qiu等研究发现小檗碱可以显著提高肾移植受者环孢素A的血药浓度。（2009）
　　Hou等报道了1例小檗碱与他克莫司联用的病例，1名16岁患儿因肾病综合征服用他克莫司6.5mgbid，血药浓度达标，因腹泻服用小檗碱0.2gtid，他克莫司血药浓度从8ng·mL－1升至22ng·mL－1，同时肌酐从62μmol·L－1升至109μmol·L－1，故将他克莫司剂量减至每日3mg，5d后复查血药浓度降至12ng·mL－1，肌酐降至84μmol·L－1。提示小檗碱与免疫抑制剂具有明确的相互作用，临床中也有多种药物含有该成分如黄连素、三黄片等，移植患者因腹泻选用治疗药物时，应尽量避免选择含有小檗碱成分的药物。（2013）

1.5　其他中草药对于肾移植患者的影响

　　姜黄的主要成分为姜黄素，具有抗氧化、抗炎、防癌、保护神经等药理作用，在日本常被用于预防宿醉，美国卫生机构（NIH）也陆续批准姜黄素用于肠癌、胰腺癌、阿尔茨海默症等多项临床试验的研究。
　　生姜是常用的香料及中草药，主要用于解表散寒以及妊娠恶心、晕车等，主要成分为姜辣素。
　　Egashira等在大鼠实验中发现，连续3d分别予大鼠姜黄粉汁及生姜研磨汁处理后，生姜、姜黄可影响他克莫司药动学特征，两者均可升高他克莫司的Cmax和AUC，但尚未开展相关的临床研究。（2012）
　　此外，体外研究报道复方甘草酸苷、紫锥菊、人参、丹参等与他克莫司或环孢素可能存在相互作用。紫锥菊体外研究中其对CYP3A酶系的作用数据相互矛盾（2013），抑制或活化作用无确切定论，因此在进一步研究明确之前，应避免紫锥菊和CNI联用。国外报道1例服用环孢素的患者每日规律饮用洋甘菊茶水，环孢素的血药浓度升高4倍，停服洋甘菊茶水后血药浓度恢复正常（2007）。
　　我国曾报道1名肾移植患者因便秘自行服用大黄苏打片后引起环孢素血药浓度升高的案例（2005）。

2　常见食物对肾移植患者肾功能及用药的影响

2.1　葡萄柚及柚子对CNI血药浓度的影响

　　葡萄柚是一种芸香科柑橘属植物，是柚子和甜橙的混种水果，又称西柚，葡萄柚汁是生活中常见的饮料。研究显示，葡萄柚是一种不可逆的CYP3A4抑制剂，可与多种药物发生相互作用，葡萄柚中的黄酮类柚皮苷、呋喃香豆素类衍生物（佛手柑素、佛手柑内酯）等均能选择性抑制肠道及肝脏中的CYP3A4，佛手柑素是其作用的关键成分。
　　Liu等研究了肝移植受者同时使用他克莫司和葡萄柚汁，结果发现他克莫司的血药浓度升高约2.1倍，但考虑肝脏对代谢酶可能有影响。
　　Tsuji等选取了7名患有结缔组织病应用他克莫司的患者，每日规律服用200mL新鲜葡萄柚汁，他克莫司的浓度较前升高约2.3～4.8倍。（2016）
　　我国食用的沙田柚果实中也分离出了葡萄柚中起作用的呋喃香豆素类化合物，可见葡萄柚和柚子都可能对CNI血药浓度产生影响，故使用他克莫司作为维持免疫治疗的肾移植患者同样应当避免食用葡萄柚或其果汁。

2.2　石榴对CNI血药浓度的影响

　　石榴作为药食同源的常见水果，常用于预防和治疗心脑血管疾等疾病，其功效来自于果实中极为丰富的多酚类物质，如黄酮类酚酸和鞣花单宁。石榴中含有槲皮素和抗氧化剂鞣花酸两种已知的CYP450抑制剂，槲皮素是已知的CYP3A4抑制剂，鞣花酸是大鼠CYP2A2、CYP3A1和CYP2C6的抑制剂。
　　Khuu等在2013年首次报道了服用含石榴汁的食品引起他克莫司血药浓度升高的案例，1例42岁的白人男性，心脏移植术后规律使用他克莫司，术后23d开始每日服用含有高浓度石榴汁的冰棒（一日1～2根），他克莫司的血药浓度波动上升，于术后44d升至21.8ng·mL－1，患者于术后70d停用冰棒，他克莫司浓度逐渐降至正常。（2013）患者同服石榴制品时，他克莫司血药浓度波动较大，故不建议肾移植初期患者服用石榴制品。
　　槲皮素也存在于苹果、蓝莓、覆盆子和黑莓等食物中，虽其含量远低于石榴，但也应引起注意。

2.3　红葡萄酒对移植后肾功能的影响

　　红葡萄酒是生活中常见的果酒，其中含有的白藜芦醇可抑制CYP3A4。已有报道显示白藜芦醇和环孢素A共同给药可以增强环孢素A对人体的免疫抑制作用（2003）。
　　白藜芦醇也被证明对环孢素A诱导的肾毒性具有保护作用，可能是由于其对一氧化氮水平的影响，并且有效调节P-gp和CYP3A活性而发挥作用的（2012）。

2.4　绿茶对移植后肾功能及CNI血药浓度的影响

　　绿茶作为中国养生保健的重要饮品，含有多种药理活性成分如茶多酚、咖啡碱和脂多糖等，具有较强的抗氧化应激作用，还具有抗肿瘤、抗炎等作用。绿茶用于肾移植患者在升高CNI浓度的同时，还具有保护肾脏的作用。环孢素A和他克莫司的肾毒性表现之一为刺激肾脏产生自由基，而绿茶提取物中的多酚通过清除自由基降低肾毒性（2006）；他克莫司可显著增加细胞凋亡（肾小管细胞LLC-PK1），而研究发现添加绿茶提取物后则可明显抑制其细胞凋亡（2015）；另外，绿茶提取物治疗对他克莫司诱导的小鼠急性肾损伤具有有益的抗蛋白尿作用（2006）。
　　没食子儿茶素-3-没食子酸酯是茶多酚的主要结构，可调节CYP3A4活性。Vischin等报道了一例58岁接受肾移植的男性患者，口服他克莫司1mg·d－1，患者的他克莫司血药浓度在饮用1L绿茶后，从9.4ng·mL－1升高至17.6ng·mL－1，并于停服绿茶的12d后，其血药浓度重新稳定于10.5ng·mL－1。（2011）

2.5　其他食物对移植患者肾功能的影响

　　另外，蔓越莓汁、咖啡等饮料与药物的体外相互作用研究显示，蔓越莓汁及咖啡等均能影响CNI的血药浓度，但仍需开展临床试验来明确相互作用（2013）。

3　膳食补充剂对移植后肾功能的影响

　　鱼油中含有大量的ω-3多不饱和脂肪酸，其在促进胎儿和新生儿的大脑发育，抗肿瘤和抗炎性反应及降低冠心病、高血压等疾病的发生中起到了特殊作用。
　　已有文献报道ω-3脂肪酸可通过减少排斥及移植后高血压的发展使移植患者受益，Fernandes等研究了鱼油对CNI肾毒性的影响，结果示他克莫司联合鱼油组的肾脏纤维化、肾小球萎缩程度均较他克莫司组低；他克莫司与鱼油联合应用较单用他克莫司血肌酐下降更快，且对他克莫司引起的肾损害具有保护作用。其机制可能为长链ω-3脂肪酸的抗炎特性，包括减少炎症介质的产生以及炎症相关信号通路的联级反应。（2014）

4　讨论

　　目前，越来越多的患者使用中草药及其制剂等天然产品，临床医师及药师应该对其有更多的了解。他克莫司与环孢素作为肾移植受者长期服用的重要治疗药物，主要经CYP3A4代谢，由P-gp进行生物转运，许多中草药及其制剂、常见食物等均可能与免疫抑制剂发生相互作用，从而影响其疗效及安全性。
　　因此，移植后服用他克莫司或环孢素的患者应谨慎使用上述中草药等天然产品，避免血药浓度波动引起药物毒性反应或诱发排斥反应，故对患者进行用药教育具有重要的临床意义，如病情需要必须联用时，应增加药物浓度监测的频次。另一方面，研发出与免疫抑制剂有协同作用的单体成分，亦是药学人员可以开辟的新道路。

参考文献 略

【链接】

谈谈中药与食物对环孢素、他克莫司血药浓度的影响
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=75891

中药、中药成分与常见食物对他克莫司血药浓度的影响
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=36019

影响他克莫司血药浓度的中药与常见食物
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=37532

肾移植受者他克莫司血药浓度影响因素的研究
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=75947

他克莫司的药物相互作用研究进展
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=35938

影响他克莫司体内药动学参数、临床疗效的因素
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=73649