解读：国际移植协会AMR治疗专家共识（2020年）

大光

解读：国际移植协会AMR治疗专家共识（2020年）
来源：优医Online 2020年7月9日


　　近年来，供体特异性抗体（DSA）及抗体介导的排斥反应（AMR）已经成为公认的影响移植物功能的重要因素。肾移植术后10年内，多达25%的患者会出现新生DSA（dnDSA）。在近60%的肾移植受者中，抗体介导的损伤导致了移植后晚期移植物功能障碍。但目前无相关治疗指南，也无FDA批准的预防药物。为了填补这一空白，TTS制定了AMR的相关的专家共识，包括以下内容的最新进展：AMR的发病机制、诊断标准及远期预后等。Transplantion杂志5月刊登了这一专家共识（Transplantation2020;104:911–922）。


　　一、同种免疫反应的生物学


　　在免疫幼稚个体中，抗体分泌细胞的产生遵循一系列的检查点事件，始于同种异体抗原与B细胞表面抗原受体的结合，激活了B细胞迁移到淋巴结中的T细胞区和B细胞区的交界区，在激活的辅助性T细胞的作用下一些B细胞分化为记忆性B细胞或短命的浆母细胞，而其余部分进入生发中心，形成高亲和力和类别转换的记忆性B细胞、浆母细胞和长寿命的浆细胞。
　　移植后，致敏的个体体内的长寿命的浆细胞不断分泌抗HLA抗体，同时抗原刺激可分泌大量抗体的静息记忆B细胞，导致快速记忆抗体应答（图1）。





　　二、AMR的诊断标准及组织学特征


　　AMR是2003年Banff会议上确立的一个临床病理诊断。后经数次修订后2017年AMR的诊断分类标准如下（表1）


表1 Banff2017肾移植AMR分类：
　　（一）活动性AMR
　　诊断必须符合所有3个标准：
　　1．急性组织损伤的组织学证据，包括以下一项或多项：
　　（a）微血管炎症（g＞0或ptc＞0），无复发性或新发肾小球肾炎。在存在急性T细胞介导的排斥反应、临界浸润或感染的情况下，仅有ptc＞1是不够的
　　（b）内膜炎或透壁动脉炎（v＞0）
　　（c）无任何其他原因的急性血栓性微血管病
　　（d）无其他明显原因的急性肾小管损伤
　　2．目前/近期抗体与血管内皮相互作用的证据，包括以下一项或多项：
　　（a）管周毛细血管线性C4d染色（冷冻切片免疫荧光C4d2或C4d3，或石蜡切片免疫组化C4d＞0）
　　（b）无复发性或新发肾小球肾炎，至少中度微血管炎症（[g+ptc]≥2）；存在T细胞介导的排斥反应、临界浸润或感染的情况下，仅ptc≥2是不够的。
　　（c）活检标本中被验证过的同AMR强烈相关的基因转录子或者基因分类器的表达增加
　　3．供体特异性抗体的血清学证据（HLA或其他抗原的DSA）；如标准2所述，C4d染色或表达经验证的基因转录/分类器的表达可替代DSA
　　（二）慢性活动性AMR
　　AMR慢性组织损伤的形态学证据，包括以下一项或多项，加上活动性AMR的标准2和3：
　　·移植肾小球病（cg＞0），包括仅电镜下的病理改变，排除慢性血栓性微血管病（TMA）和慢性复发性/新发性肾小球肾炎的，
　　·电镜显示的严重的管周毛细血管基底膜分层
　　·排除其他原因所致的新发的动脉内膜纤维化
　　［AMR，抗体介导的排斥反应；cg，慢性肾小球炎；DSA，供体特异性抗体；g，肾小球炎；IHC，免疫组化；ptc，肾小管周围毛细血管炎；v，血管炎评分。］


　　三、AMR的临床表型


　　基于组织学特征的分类的BANFF分级过度简化和低估了AMR的临床表型。因此，建议将AMR按照术后时间和DSA类别（预存或新发）进行分类和讨论（表2）。



　　四、晚期AMR（预存或dnDSA）中与移植物存活率降低相关的特征


　　尽管预存DSA和dnDSA所致的AMR的初始临床表现和恶化速度存在差异，但与降低移植物存活率相关的组织、临床和抗体特征是相似的（表2）。组织学特征是确定慢性和损伤程度的关键。慢性组织学特征，例如存在移植肾小球病（Banffcg评分＞0）、IF/TA的程度预测移植物的丢失。其他组织学特征包括伴随的TCMR、C4d阳性，和血管病变（Banffcv评分＞0）也与预后差有关。
　　临床因素也可预测结局，包括AMR诊断时已经出现的肾功能的障碍、蛋白尿，以及移植后时间。
　　免疫抑制不足显然是dnDSA的主要风险因素，不依从药物治疗史与移植物存活率独立相关。
　　最后，与结局相关的抗体亚型包括C1q阳性的DSA和抗HLA-II类DSA。
　　此外，DSA的强度与移植物失功相关。


　　五、DSA检测和监测共识


　　（一）抗HLA-DSA初步评估
　　对肾移植候选人的初步评估包括供/受体HLA分型、抗HLA抗体筛查，致敏史（既往移植、输血和妊娠）（1A）。
　　理想的HLA配型包括A；B；C；DRB1；DRB3，4，5；DQA1/DQB1；和DPA1/DPB1（2B）。
　　对于致敏受者，应尽可能频繁地对潜在供体进行高分辨率检测，要接近甚至达到等位基因水平（即所谓的“4维”分型）。抗体筛查可首选单抗原珠（SAB）固相试验（LABScreen[oneLambda]或LifeScreen[LifeCodes-Immucor]），但也可使用多抗原珠（1A）。
　　（二）新生DSA的监测
　　由于患者不依从或医源性的免疫抑制不足与dnDSA的发生有关。建议在以下情况下监测dnDSA：
　　医生因任何原因降低免疫抑制剂剂量、已知患者用药依从性差或出现排斥反应时（T细胞或抗体介导）（2B）。
　　dnDSA的出现是免疫抑制不足的表现，标志着需要重新评估维持性免疫抑制方案，基于dnDSA、AMR和移植物丢失之间的紧密关系，dnDSA移植患者应密切监测移植物的功能。（1B）
　　建议进行肾活检以检测TCMR或AMR（有明显临床表现或亚临床）。
　　（三）阳性DSA的解读
　　MFI的阳性阈值为1000–1500时与特异性抗HLA抗体相关。SAB试验也容易受到外界物质、磁珠饱和和“共享表位”现象的干扰，从而导致假阴性。避免的方法包括进行血清稀释或使用乙二胺四乙酸。
　　建议在以下情况下常规使用这些方法：致敏的移植候选人/受者，非预期的阳性交叉配型者，或AMR并伴有非预期低DSA-MFI者。（2B）
　　（四）用于进行风险分层的DSA检测
　　交叉配型试验可与SAB试验联合用于AMR风险分层。
　　基于交叉配血和SAB阳性试验，AMR风险从最高到最低依次为：补体依赖性细胞毒性（CDC）交叉配型阳性、流式细胞术交叉配型阳性，和交叉配型阴性。
　　C1q和C3d结合阳性与高DSA滴度相关。对于AMR风险分层，尚不清楚补体结合试验是否优于抗体滴度。因此，我们不建议常规使用补体结合试验，除非将其用作预测高强度DSA的方法。
　　最后，DSAIgG亚型检测可用于研究，但目前未完全确认可用于临床，目前不建议进行该检测。


　　六、治疗活动性和慢性活动性AMR的现有证据


　　目前关于AMR治疗的研究存在着样本量小，治疗手段多样，未严格区分预存和新生DSA，而且包含了AMR和T细胞介导的排斥反应（TCMR）的混合排斥反应等特点，因此很难得出有效的结论。
　　（一）血浆置换和IVIG
　　AMR的方法无外乎清除循环DSA和减少DSA的产生，尽管有效的证据等级较弱，2017年FDA抗体介导的排斥反应研讨会专家共识以及KDIGO指南仍将PLEX和IVIG作为急性活动性AMR的标准治疗（表3）。





　　（二）补体抑制剂
　　在过去的十年中，补体系统作为AMR的一个重要因素引起了越来越多的关注。使用补体抑制剂的主要目的是避免DSA对移植物的下游损伤。
　　Eculizumab是靶向阻断C5的单克隆抗体。研究显示，在接受阳性交叉配型HLA不相合移植的患者中，Eculizumab在预防早期活动性AMR方面有保护作用。但长期随访发现，慢性AMR的发生和移植物存活率并没有明显改善。
　　另外关于血浆C1酯酶抑制剂Berinert（CSLBehring）和Cinryze（Takeda/Shire/ViroPharma）的两项研究结果显示AMR患者的移植物功能可能改善。另一项评价C1酯酶抑制剂治疗肾移植受者对PLEX和IVIG耐药的AMR的临床试验正在进行中（NCT03221842）。
　　（三）利妥昔单抗
　　利妥昔单抗是一种B细胞耗竭剂。尽管频繁被使用，但有效性证据等级较低。小样本的前瞻性研究显示：无论是与激素冲击治疗相比或者在激素、IVIG和PLEX基础上加用利妥昔单抗，都未显示出明显差异。而回顾性分析证实了利妥昔单抗联合类固醇、血浆置换和高剂量IVIG在多模式治疗方案中的一些积极作用，尤其是对于血管性AMR患者。此外，一项单中心非随机研究表明，利妥昔单抗作为补充治疗可以预防DSA的反弹。
　　（四）IdeS
　　Imlifidase（HansaBiopharmaAB）是一种化脓性链球菌的IgG降解酶。可以把IgG切为F（ab'）2和Fc，阻断CDC及抗体依赖的细胞毒效应，进而能迅速降低甚至消除抗HLA-DSA，因此被用于AMR的临床试验中。
　　尽管缺乏在AMR治疗中的数据，但是IdeS在致敏患者中的应用被证实是安全的。在使用了IdeS后，高致敏患者的交叉配型转阴而且接受了移植手术，但常会出现DSA的反弹和产生抗IdeS抗体而导致无法继续重复给药。因此，IdeS不太可能单独用于活动性或慢性活动性AMR的治疗，而只能联合其他治疗手段以期长期降低DSA。这种药物的优势在于无论交叉配型状态如何，它都可以在数小时内使候选人脱敏，进而获得移植的机会。
　　（五）抗胸腺细胞球蛋白
　　抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或其他的T细胞耗竭剂自问世以来都一直被用于治疗难治性排斥反应、血管性排斥反应、混合性排斥反应和AMR。KDIGO指南建议将抗体清除剂作为潜在的治疗选择，T细胞耗竭剂治疗单纯AMR时并没有获益，而且当ATG与B细胞耗竭剂联用时会增加感染相关的死亡风险。
　　（六）脾切除术
　　数个病例报道显示可将脾切除术、脾栓塞和脾辐射作为严重的早期AMR的补救手术。但必须在早期AMR发作后快速进行才能有效。
　　（七）蛋白酶体抑制剂：硼替佐米
　　硼替佐米是蛋白酶的抑制剂，适应症是治疗多发性骨髓瘤。因其可以直接作用与产生抗体的浆细胞而成为具有吸引力的治疗活动性AMR的候选药物。支持其使用的数据仅限于在联合了免疫球蛋白、激素和抗体清除剂的多模式治疗方案中。唯一的一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的使用硼替佐米单药治疗“晚期”AMR的临床研究未显示硼替佐米单药治疗的任何获益。因此目前没有试验数据支持其使用。
　　（八）环磷酰胺
　　环磷酰胺用于治疗抗体介导的疾病，如ANCA相关性或狼疮性肾炎。没有试验数据支持其用于治疗AMR。
　　（九）白细胞介素-6抑制剂
　　一项纳入36例IVIG+利妥昔单抗治疗失败的慢性活动型的AMR患者的单中心、非随机试验显示：托珠单抗（抗IL-6受体单抗）治疗组移植术后6年的人/肾存活率分别为91%和80%，优于历史对照组，而且DSA显著降低，肾功能稳定。一项大型的多中心随机对照的、以评价抗IL-6受体单抗Clazakizumab治疗慢性活动性AMR的临床试验正在进行中。


　　七、早期活动性AMR治疗共识（移植后≤30天）


　　活动性AMR治疗方案的现有证据质量有限。与FDA工作组和KDIGO指南一致，可把PLEX、IVIG和糖皮质激素的联合治疗作为标准治疗（表4）。然而，一些中心认为糖皮质激素仅适用于合并TCMR的患者。
　　早期的排斥反应罕见且移植物丢失率高，很难开展随机临床试验。因此，一致认为即使在缺乏试验数据的情况下辅助治疗是有必要的有，尤其是当存在移植物丢失高风险时。建议的辅助治疗包括补体抑制剂、利妥昔单抗或脾切除术，具体取决于治疗方案的可行性（表4）。如果伴随TCMR的，则应予以针对性治疗。


　　八、晚期活动性和慢性活动性AMR治疗共识（移植后≥30天）


　　（一）预存DSA
　　在已知预存DSA且无慢性特征的活动性AMR患者中，治疗建议包括PLEX、IVIG和糖皮质激素。
　　慢性活动性AMR或慢性移植血管病变的治疗目标应为稳定或延缓GFR下降的速度，减少蛋白尿，减轻组织学损伤，降低DSA滴度，同时最大程度降低药物毒性。
　　未证实IVIG和PLEX联合或不联合利妥昔单抗治疗可改善慢性活动性AMR患者的结局（与急性活动性AMR不同），必须权衡感染与AMR的结局。
　　统一的意见是治疗应侧重于优化免疫抑制方案和支持治疗，加入糖皮质激素（如果采用无激素方案的），维持他克莫司谷浓度＞5ng/mL，并以血压、血糖和血脂控制为重点优化医疗管理。
　　（二）新生DSA
　　dnDSA通常发生在免疫抑制不足的情况下，AMR初起也通常合并TCMR的发生。因此，标准治疗方案是优化基础免疫抑制方案，并监管潜在的药物不依从性。
　　建议在所有AMR病例中同时治疗伴随的TCMR。
　　与预存抗体所致的慢性活动性AMR相似，一些研究中心使用PLEX、IVIG和利妥昔单抗治疗，但证据等级较低（3C）。





【推移君插话】
　　慢性AMR目前仍然是公认的影响移植物存活的主要因素。该共识将AMR以术后30天为界分为早期AMR和晚期AMR,认为早期AMR虽罕见，但如不及时治疗，移植物会短期内失功，主要与预存DSA有关，目前无有效治疗手段，高致敏患者也往往因此丧失了移植的机会。
　　晚期AMR主要与预存DSA和新生DSA有关，保持足够的免疫抑制强度，及监管患者的依从性是主要的预防方法。
　　活动性AMR的标准治疗仍以血浆置换和IVIG为主，可以联用补体抑制剂、利妥昔单抗及脾切除术等，而对于慢性AMR，则以优化基础免疫抑制方案为主，可以联用IVIG。新型免疫抑制剂如IdeS，硼替佐米，抗IL-6单抗等也在临床的尝试阶段。

参考文献：
Transplantation.2020May;104（5）:911–922.
PMID:31895348
DOI:10.1097/TP.0000000000003095

原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/w15BQF9Ssx6YUziIqEF30Q